第二章 蛋白酶体抑制剂一种新型抗肿瘤药物.pdfVIP

2006V蘸。26疆ot12 ·882· C珏lN嚣SEj0URNALOFPRAC霹eALlN程RNA己醚Ef珏Cl鞭嚣毒un 蛋白酶体抑制剂——一种薪型抗肿瘤药物 王峰蓉，黄晓军 鞠凝赫赫瓣糍瓣黧黼麟瞩麟瓣瓣藤瓣蒸i 王峰蓉，女，敷于 蛋巍酶体成为肿瘤治疗中令入关注的代谢靶点。 1973年。医学博士，主 2鬻白酶体抑制剂 治医师。现任职于北京大 学血液痛研究所，北京大 2。l蛋白酶体抑制物受到关注根据猿自酶体抑制剂与 学人民嚣院。反事血液病 蛩蠢酶体结含意静纯学缮梅，蛋自酶髂帮锱蘩主要分秀五 临床及实验研究多年，时 大类，但由于这些抑制剂的结构稳定性、特异性、结合是 各种血液肿瘤的诊治、遣 否稳定等原因，仅有peptidebo姗ates这一类抑制剂适合 血于鳋胞移植技术等鸯丰 遗一步往凑开发。美垂因立羹生研究耩(瓣l珏)合成多种 boronic 富的临床缀验。攻读博士 peptide acid类似物，发现一种化合物PS34l，后来 期间从事砷荆治疗急性早 被命名为Bonezomib，对多种肿瘤细胞具有很强的抑制作 螃粒细胞露血癌纛美研 震。嚣就，B僦e勰逊箨势第一个蛋囊薅俸挣裁赉l莼兹， 究。发表论文9篇。 受到广泛关注并进行了深入研究。 2．2蛋白酶体抑制剂的作用机制如前所述，徽白酶体 真核绥魏增殖、生长及凑亡、生存受到缨魏痰一系疑 降辫多种蛋鸯质。霆茂，爨皇酶终搀割潮可数影嚷多穆细 蛋白璇的调控。因此，细胞内蛋白的有序降解对细胞功 胞的生命过稷。B础ezomih对不同肿瘸细胞可能存在不同 能、生存极为重要。80％以上的细胞内鬣由质，包括凋节 缨魏餍期的多静蛋囊的降舞均蠢泛素一臻囊酶体完成。毽 种巍液瓣瘤耱实体肿瘤细瞧如现舞亡，包括多发性骨髓瘤 此，滠索一蛋白酶体通路是细胞内蛋白滕降解的主要通 细胞、套细胞淋巴瘤、菲小细胞肺癌、卵巢瘗和胰腺癌、 路，蛩自酶体自然成为肿瘤治疗中令人关注的靶点¨J。 尚不明确，推测可能主要农以下几方麟。 l泛豢一蛋白酶嚣遴貉 2。2+l调节鼹箍亡与抗弱亡蛋自爱的平衡蛋蠢赘体揉 泛豢一蛋白酶体由两部分组成，即泛索和蛋白酶体。 制剂可以通过改变促凋亡与抗凋亡蛋囱质的平衡，诱导凋 亡或增加细胞对调亡的敏感性。调节凋亡的蛋白质在不同 蛋白酶体由20s的核心成分及19s的周边成分构成。核心 区成分鹃主要功熬楚蛋白裂惩，弱边成分是调节蛋鸯。首 类整缀箍蠹存谯差异，铡麴璐3表达对予Bo蹴zo藤b诱导 先由泛索结合目标蛋白质，然后19s调节缀白识别并结合 的上皮细胞凋亡是必须的，而与诱导前列腺癌细胞凋亡是 泛素化的目标蛋融质，并将泛索与底物(目标蛋囱质) 潮离，鬻对将底耪转运至20S鹃核心区，并壹后者将秘檬 导烫亡。 蛋白质降解为3—25个氨基酸的蛋白肽¨叫。 2．2．2影响转泶子激活因子NF—KBNF—KB及其信号 在相当长的一段时问内，鬻白酶体仅被认为在清除一 传肆通路不仅对炎症、免疫反应起作用，也对肿瘤的发 些无震酶蛋叁囊或一毅缝缨藏清理臻麓中发挥捧露。但 生、发爱起重黉