道培医院白血病的免疫治疗20100118.docVIP

白血病的免疫治疗研究进展 童春容 免疫系统的抗白血病作用在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）得到很好的证实。allo-HSCT治疗白血病的成功除了大剂量放化疗的作用外，移植物中免疫细胞的抗白血病(GVL)作用也是主要机理之一，allo-HSCT的白血病复发率明显低于自体及同基因造血干细胞移植（auto-HSCT 或Syn-HSCT）T细胞再进行 allo-HSCT，白血病复发率明显高于未去T细胞者；allo-HSCT后白血病复发的患者再输入同一供者的T淋巴细胞可使部分患者缓解。 近20多年来，随着对抗肿瘤免疫机制了解的深入，肿瘤免疫治疗又进入一新的高潮，很多免疫治疗方法已经进入临床试验，虽然仍处于探索阶段，但一些方法已经显示其良好的前景。由于白血病的检测标记较多，标本易于获取，监测治疗效果较容易，因此已经成为探索肿瘤免疫治疗的很好研究对象。 一 正常免疫系统简述 正常免疫系统分为天然免疫系统和特异性免疫系统。免疫系统的功能主要是识别外来的病原及自身突变或死亡的细胞，将其清除。天然免疫系统与特异性免疫系统的区别见表1。 表1（参考LD Powell LG Baum） 特点 天然免疫系统 特异性免疫系统 反应时间 数小时至数天 5天 表达 结构性 抗原刺激后形成 累及的基因 102-103 1010-1014 抗原暴露后重塑 无 有 克隆性反应 无 有 参与的免疫器官、组织、细胞等 Mo、Mφ、N、Eo、Ba、NK、NKT、γδT、DC、表皮细胞 T、B Mo: 单核细胞；Mφ：巨噬细胞；N：嗜中性粒细胞；Eo: 嗜酸性粒细胞；Ba:嗜碱性粒细胞；NK：自然杀伤细胞；NKT：自然杀伤性T细胞：DC: 树突细胞 （一）天然免疫细胞 天然免疫细胞具有探测微生物的病原相关特征分子（PAMPs）PAMP,被TLR4特异性识别。其它的PAMPs包括细菌鞭毛蛋白、脂蛋白、革兰氏阳性细菌的脂膜酸；肽聚糖及各种核酸常来自病毒，如双链RNA(dsRNA) 或未甲基化的CpGDNA也为PAMPs。 1 吞噬细胞 吞噬主要包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞，树突细胞。中性粒细胞及巨噬细胞一般没有抗肿瘤作用，肿瘤细胞一般缺乏激活这些免疫细胞的危险信号，但细菌或其它微生物可激活这些天然免疫细胞。吞噬细胞被激活后除了杀伤病原或靶细胞外，还可向病原或靶细胞所在的组织释放杀菌或抑菌分子及细胞因子，如溶菌酶、乳铁蛋白、过氧化酶(MPO)、抗微生物多肽、一氧化氮、超氧化物自由基、肿瘤坏死因子α(TNFα)、干扰素(IFN)、白介素(IL)、趋化因子等，这些分子在杀伤病原的同时可启动局部的炎症反应，包括血管扩张、内皮细胞激活、使更多的天然免疫细胞及T、B细胞聚集到抗原部位，使细胞成熟为有功能的抗原递呈细胞(APC)，从而激活抗原特异性T、B细胞反应。抗原递呈细胞(APC)包括各种吞噬细胞、树突细胞(DC)等，DC是功能最强的APC。 因此天然免疫系统和特异性免疫系统有密切的关系。 2. NK细胞 NK细胞是CD3-/CD56+细胞，占血液淋巴细胞的10%-15%，来源于骨髓的CD34+造血干细胞，是天然免疫系统的关键细胞，其发育需要IL15。根据CD56表达的强度可将NK细胞分为CD56dim及CD56brightNK细胞，前者占血液NK细胞的80-90%，具有强的细胞毒活性；后者激活后产生多种细胞因子及趋化因子，如IFNγ、TNFα、GM-CSF、IL10等加强免疫反应。CD56dimNK细胞溶解靶细胞至少通过3个途径：释放颗粒酶和穿孔素；细胞因子如IFNγ、TNFα、GM-CSF等诱导Fas配体（FasL）?Nguyen S等（2009 ）比较了11例接受部分去T细胞（pTCD）及10例完全去T细胞（eTCD ）半相合allo-HSCT后的NK 细胞；接受pTCD患者的疗效比eTCD的好，前者的CD3-CD56bright及 NKG2A+ NK 细胞及对患者白血病原始细胞的细胞毒活性比后者明显低，提示T细胞对NK细胞的分化起关键作用。 NK细胞表面的一些受体可以识别非己的分子，快速启动抗病毒及抗肿瘤反应。 NK细胞接触靶细胞是否能被激活是激活及抑制性信号综合作用的结果。NK细胞主要通过三类受体识别靶细胞：杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)、C型植物血凝素受体（CTLR）、自然细胞毒受体(NKRs)。这些受体的功能很复杂，不同的KIR的配体是不同位点的MHC分子，已证实有15种KIRs，其配体是MHC-I类分子。KIR是一种跨膜蛋白，部分在胞浆内，胞浆内长的KIR 称为KIRL，为抑制性受体；胞浆内短的KIR为刺激性受体，称为KIRS。一般来说，每个NK细胞都表达MHC-I类分子及某种KIR，当靶细胞上缺乏KIR的MHC分子配体时， N