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　　唐氏综合征发病机制的研究进展论文 【关键词】 唐氏综合征 发病机制 研究进展 1866年Langdon Doe，DS)这种最常见的常染色体疾病，近100年后，由Jerome LeJeune等证实是21号染色体三体性所致。DS是小儿先天性智力低下的最常见原因，也是最常见的遗传病之一，其发病率约为1/800～1/700。其临床表现为唐氏综合征的特征性面容，不同程度的智力低下，部分合并先天性心脏病、脐疝、幽门狭窄等。目前唐氏综合征的发生机制并不清楚.freele critical region,DSCR)。关键区域包含的基因可以编码成多种与DS发病机制相关的酶或酶复合物，包括Cu2+/Zn2+过氧化物歧化酶(Cu2+/Zn2+ superoxide dismutase，SOD-1)，胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β- synthetase，CBS)以及甘氨酰胺核苷酸合成酶-氨基咪唑核苷酸合成酶-甘氨酰胺核苷酸转甲基酶(glycinamide ribonucleotide synthase– aminoimidazole ribonucleotide synthase–glycinamide formyl transferase ，GARS–AIRS–GART)等2。在DS胎儿大脑中，SOD-1活性增强，导致脂质过氧化反应增强。而CBS的活性增强可中断同型半胱氨酸代谢，体外实验已经证实，CBS活性增加将最终导致叶酸代谢异常3，而叶酸代谢异常可能与DS染色体不分离相关。另外，课题组研究已证明CBS参与了卵母细胞的成熟过程4，这进一步提示，CBS可能在DS胚胎形成之前就起到了一定作用。同时，DS胎儿大脑亦发现GARS–AIRS–GART基因的过度表达，这3种酶的复合物的增多将促进嘌呤的重新合成，这也解释了为什么DS婴儿体内会出现嘌呤代谢的终产物即血尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤的增多2。此外，更多的DS相关基因，例如S100β钙结合蛋白(β subunit of S100 calcium-binding protein)，淀粉样β分泌酶2 (β-site APP-cleaving 2 enzyme，BACE2)(21q22.3)，也定位于唐氏综合征关键区域，见图1。所以，以往很多研究人员认为，正是由于唐氏综合征关键区域基因的过表达，导致患者出现相关的智力和身体表型的发生。但是美国约翰·霍普金斯大学医学院的Reeves研究小组对此提出了质疑——该小组的研究人员通过基因技术，建立了DSCR三体型小鼠模型。结果显示，这些DSCR三体型老鼠并没有出现DS特殊表型，这就意味着单纯基因剂量效应并不能完全解释DS的发病机制，还存在其他因素导致该病的发生5。 3.二次打击学说：在对DS和阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)神经病生理学的相关研究中，人们注意到所有40岁以上的DS患者均发生与AD相似的神经病理学改变即神经炎性斑块形成、神经元纤维缠结、前脑基底部胆碱能神经元退化6。这些病理学特征提示，DS与AD脑病变之间可能存在着病生理机制上的共同通路。Smith MA等7在对AD的发病机制进行研究后认为，氧化应激或有丝分裂信号的改变都可以独立地作为该病的起因，但是只有二者共同作用才能推动脑病变的进程。同时，只要氧化应激和有丝分裂信号同时出现，就能加速疾病的进展。这一模型也使AD与DS和其他神经退行性疾病相关联，这就是脑病变的“二次打击”学说——即在各种神经退行性疾病中，神经元都受到基因突变和氧化应激的“两次打击”，第一次打击使神经元变得脆弱，并容易受到第二次打击，当这些刺激最终超过了它的代偿能力，神经元就会凋亡，并导致疾病的进展8。参与氧化应激的因素有很多，位于21号染色体的SOD-1、S100β、APP等基因均在氧化应激过程中起着重要作用，见图1。 二、特定基因与氧化应激的关系 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。目前研究发现，在21号染色体上的多个基因与氧化应激反应密切相关，并在DS中枢神经系统损伤中起到重要作用。 1.Cu2+/Zn2+过氧化物歧化酶(SOD-1)在DS中的作用：SOD-1基因定位于21q22.1，见图1。SOD-1在过氧化物转变为氧分子和过氧化氢过程中起到重要作用，被认为是抗氧化的第一道防线。过氧化氢可以在过氧化物酶(catalase ，CAT)和具有谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)活性的含硒酶(selenium -containing