上海药物所俞强信号转导肿瘤-培训课件.pptVIP

抗肿瘤药物的历史 1949 盐酸氮芥 Nitrogen mustard 第一个FDA抗肿瘤药，烷化剂 1953 甲氨蝶呤 Methotrexate DNA代谢抑制剂，四氢叶酸脱氢酶抑制剂 1953 巯嘌呤 Mercaptopurine DNA代谢抑制剂，嘌呤类似物 1963 长春碱 VCR 有丝分裂抑制剂 1970 普卡霉素 Plicamycin 抗生素，DNA结合物 1977 他莫昔芬 Tamoxifen ，激素类似物 1978 顺铂 Cisplatin ，DNA损伤 1979 阿霉素 Doxorubicin， 拓扑异构酶抑制剂 2001伊马替尼 Imatinib （Gleevec）， 酪氨酸激酶抑制剂 2004 阿瓦斯丁 Avastin，新生血管抑制剂 2006 赫赛汀Herceptin，抗体药 肿瘤基因 细胞生长信号通路 抗肿瘤药 烷化剂 ，DNA代谢抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 ，抗生素 生物碱、萜类化合物 TK抑制剂，抗体药， 新生血管抑制剂 生长因子 受体酪氨酸激酶 胞内激酶 转录因子 DNA 合成 细胞分裂 RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K, CDK, PLK 抑制剂 Jun, Fos, Myc, STATs 抑制剂 抗体、多肽、小分子 Src, Abl, Syk, Ras, Raf, CDK EGFR, PDGFR, HER2, VEGFR Sis Myc, Jun, Fos 肿瘤是细胞生长信号通路的疾病 Rb, p53, PTEN 影响核酸合成、结构与功能 干扰蛋白质合成、降解与功能 调节激素平衡 靶向信号传导分子 （单克隆抗体药物） 其他类 抗肿瘤药物的分类（生物功能） 200个 抗肿瘤药物的分类 （分子机理） Alkylating agents (烷化剂 15) Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, They impair cell function by forming covalent bonds with the amino, carboxyl, sulfhydryl, and phosphate groups. Mechlorethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, ifosfamide. Chemically modifying DNA. Anti-metabolites (代谢抑制 20) azathioprine, mercaptopurine Plant alkaloids and terpenoids (生物碱和萜类 25) Vinca alkaloids and taxanes Preventing microtubule function and inhibiting mitosis Topoisomerase inhibitors (拓扑酶抑制剂 15) Camptothecins: irinotecan and topotecan. amsacrine, etoposide, etoposide phosphate, and teniposide. Antineoplastics (抗生素 10) Dactinomycin, doxorubicin, epirubicin, bleomycin 细胞毒药物作用部位 嘌呤合成 嘧啶合成 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA 微管 核苷酸还原酶 DNA多聚酶 长春碱类 羟基脲 阿糖胞苷 烷化剂、金属化合物、喜树碱类、抗癌抗生素 5-氟尿嘧啶 6-巯嘌呤 甲氨蝶呤 柔红霉素、多柔比星 有丝分裂 影响DNA结构与功能的药物 1、烷化剂 ：环磷酰胺、卡莫司汀、塞替哌、白消安 与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应，交叉联结或脱嘌呤导致DNA链断裂或复制时碱基配对错码最终引起细胞损害/死亡。 2、 DNA嵌入剂：放线菌素D、博来霉素、阿霉素 嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能，为细胞周期非特异性药物，按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。 3、金属铂配合物：卡铂、奥沙利铂 活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 干扰核酸生物合成的药物 1、胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶和二喃氟啶 2、嘌呤核苷酸合成抑制剂：6-巯嘌呤 4、二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤和氨喋呤 3、核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛和胍唑 5、DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、环胞苷和氯环胞苷 代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧