临床药理学-个体化药物治疗与精准医学.ppt

个体化医学现状和基本原理 与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应 遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节 遗传变异的类型 个体化药物治疗(Personalized Therapy) 个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息选择最合适的药物和治疗方案 基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床，是4P医学中的先行领域 当今药物治疗模式：“反复探索”医学 根据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量 药物基因组学与新药开发 药物基因组学与精准治疗 案例：卡马西平与SJS/TEN 案例：顺铂与耳毒性 案例：伊立替康与严重腹泻和血液毒性 案例：伏立康唑和严重ADR 案例：氯吡格雷与心血管事件 12% 1048? 1312 0.9 ? 0.4 4.5 ? 2.1 1 47% 764 ? 48 2.2 ? 0.5 13.2 ?4 8.0 3 16% 1426 ? 896 1.4 ? 0.4 6.9 ? 3.2 2 CNS 副作用 (%) 口服清除率 (ml/min) 平均血浆浓度 (ng/ml/mg 日剂量) T1/2 (hr) 中心 抗心律失常药普罗帕酮多中心I期 三个试验中心分别计算所得数据 67% 264 ? 48 2.5 ? 0.5 17.2 ?4 8.0 PM 14% 1115 ? 1238 1.1 ? 0.6 5.5 ? 2.1 EM CNS 副作用 (%) 口服清除率 (ml/min) 平均血浆浓度 (ng/ml/mg日剂量) T1/2 表型 三个试验中心合并并根据药物代谢酶表型分层计算所得数据 失败案例1：西布曲明 2010年10月30日，国家药监局（SFDA）发公布减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险而将之撤出市场，而国家SFDA直到美国FDA宣布将西布曲明撤出市场后才如法炮制，也因此倍受压力； 卫生部首席法律顾问×××表示，该事件不仅说明政府相关部门的监管××，严重××，而且还说明了药品不良反应监测的制度形同××； 我国药物基因组学创始人周宏灏院士2008年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶CYP2B6所代谢，其基因多态性导致酶活性降低70%甚至完全丧失。 结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加252%，代谢产物增加148%，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。 失败案例2. 非那西丁 非那西丁因引起肾毒性、致癌和高铁血红蛋白血症于上世纪80年代被英国从市场上撤出； 非那西丁首先由CYP1A2氧位脱乙基化生成对乙酰氨基酚，然后结合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽经尿液排出体外； CYP1A2基因存在多种导致代谢活性下降的基因突变，如CYP1A2*11突变可导致非那西丁的氧位脱乙基化途径受阻，导致药物经过其他通路代谢而产生有毒产物； 结论：可惜！ 失败案例3. 曲格列酮 目前我国确诊的糖尿病患者人数已经超过2000万, 并且预计到2025年该患病人数将增加至5000万； 新型的治疗糖尿病药物，因其可导致严重甚至致命的肝毒性而被FDA从市场上撤出； 日本人群临床研究分析了51个候选基因上的68个基因多态性，发现曲格列酮所致的转氨酶升高由GSTM1和GSTT1同时沉默基因型所导致； 结论：可惜！ 失败案例4. 西伐他汀 中国高脂血症的发病率保守估计为8%，全国有约一亿人口患有高脂血症，且脑力劳动者最容易出现； 西立伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，作为他汀类降脂药于1999年被美国FDA批准上市。上市以来，全球80多个国家600多万人服用过该药，仅美国服用人数超过70万； 2001年，因西立伐他汀可导致严重的横纹肌溶解症而撤市； OATP1B1基因的T521C基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子，对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义。 Table . Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype. Drug SLCO1B1 c.521TT (wild-type) (mg/day) SLCO1B1 c.521TC (mg/day) SLCO1B1 c.521CC (mg/day) Normal dose range in the USA (mg/day) Simvastatin 80 40 20 5–80 Pitavastatin 4 2 1 1–4 Atorvastatin 80 40 20 10–80 Pravastatin 80 40 40 10–80 Rosuvastatin 40 20 20 5–40 Fuvastatin 80 80 80 20–80 Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113–124