生物制药学、药物开发过程课件.pptVIP

生物制药学（Biophamaceuticals）第二章药物开发过程 生物制药教研室 魏 威 第一节药物发现 （生物）药物的发现只是我们迅速增长的关于机体发挥功能的生化基础知识的逻辑应用。 药物发现的发展阶段 1、日常生活的发现与总结 2、具有目的性的实验室研究 3、多种技术的综合运用 第一个阶段 神衣氏尝百草而始有医药的传说 《淮南子·修务训》：“神衣……尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就，当此之时，一日而遇七十毒”。 关于我国药物，特别是植物药的最早发现和使用，在古代无不归功于神农，研究者普遍的观点：我国历史上的神农氏，不是专指某一个人，而是指整个以炎帝为首领的氏族部落，是来自这个群体无数次漫长认识过程的实践经验积累。 第二个阶段（药学作为科学学科的出现） 1、两个条件的具备 工业革命的发生与自然科学的发展 2、举例： 青霉素的发现 磺胺类药物的发现 工业革命是产业革命，更是自然科学的革命 工业革命的第一阶段 １７７０－１８７０ 科学开始时对工业没什么影响。我们迄今所握到的纺织工业、采矿工业、冶金工业和运输业方面的种种发明，极少是由科学家们作出的。相反，它们多半是由有才能的技工完成的。 工业革命的第二阶段 １８７０—１９１４ 在1870年前后，出现了两个重要的发展——科学开始大大地影响工业，大量生产的技术得到了改善和应用。 科学成果在工业中的应用是推动科学发展的巨大动力。 青霉素的发现 青霉素是英国科学家亚历山大·弗莱明发明的（偶然的实验室发现）　 1928年夏弗莱明外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时，注意到 一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。 磺胺类药物的发现 磺胺药是德国科学家格哈德·多马克发明的 （坚持不懈的实验室研究） 多马克先后合成了1000多种偶氮化合物，并不厌其烦逐个地进行试验。尽管这些化合物中的大多数在试管实验中并无明显的抗菌作用，但他还是坚持在动物身上试验。然而时间一天天过去，成千上万个小白鼠因受链球菌感染一个一个死去，盼望中的新药却没有出现。 1932年圣诞节前夕，奇迹终于发生了：多马克把一种在试管试验中没有抗菌作用的橘红色化合物灌给受感染的小白鼠后，这些小白鼠日渐康复。 救活小白鼠的橘红色化合物，早在1908年就已由人工合成。由于它能快速而紧密地与羊毛蛋白质结合，因而被用来给纺织品着色，商品名为“百浪多息”。 第三个阶段（多种技术的综合运用） 1、基因组学及相关技术对药物发现的影响 2、计算机模拟技术在药物发现中的应用（合理药物设计） 3、侯选物质库的扩大（植物来源、微生物来源、药物发现的组合方法） 基因组学 1、基因芯片 2、蛋白质组学 3、结构基因组学 4、药物遗传学 研究背景 全世界有超过5%以上的人口患有与肝硬化相关的疾病，在许多国家，肝硬化已经成为一种较普遍的致死病因。 肝纤维化是肝硬化的前期病理阶段,是肝脏受到慢性损伤时,细胞外基质(ECM)可逆性沉积的创伤愈合过程。 目前认为,肝星状细胞(HSC)在肝纤维化发生发展中起主导作用。在各种致病因素作用下,静止期HSC被激活并增殖、转化为肌成纤维样母细胞,合成和分泌ECM上调,同时合成和释放大量基质金属蛋白酶抑制因子(TIMPs),使间质胶原酶等蛋白酶活性降低,ECM降解减少,最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。 肝星状细胞→肝纤维化→肝硬化（？） Fig1. two-dimensional SDSanalysis of proteins from quiescent (a), in vivo activated (b), and in vitro activated (c) stellate cells. STAP是在大鼠肝脏蛋白质组学研究时发现的，该蛋白在肝星状细胞活化的过程中有明显的上调表达。（蛋白质组学的应用、核心技术--蛋白质二维电泳） 目的蛋白质分离（下游技术）→蛋白质末端序列测定（质谱技术）→合理引物的设计→RT PCR →获得目的蛋白质的cDNA片段→测序（分子生物学技术） 通过同源比对（基因组学的应用），在人的肝脏基因组中又发现了人源肝星状细胞激活相关蛋白（human Stellate cell activation-associated pro