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疯牛病与朊病毒 遗传学 车建花 朊病毒（Prion）的发现 朊病毒的分子结构及生物学和致病性特性 朊病毒的致病机理 朊病毒的来源 朊病毒的检测方法 疯牛病的防控措施 朊病毒的发现 1732年，英国牧羊人发现一种可致绵羊死亡的羊瘙痒病，亦称羊痒病。 1920～1921年，德国两位神经病理学家 Creutzfeldt 和Jacob首先系统描述并报道了 1名22岁妇女和 6例中年人发生早老痴呆的中枢神经系统变性病，死者脑组织呈弥漫性神经元变性，后命名为克雅氏病（CJD）。 1939年，英国Cuille与Chelle医生研究患羊痒病的脑组织证实传染因子存在于脑组织液中，具“类病毒”的特征。 到目前为止，由朊病毒引发的相关疾病主要有： 由上表可知，由朊病毒引发的疾病具有一些相似的临床症状：共济失调、进行性痴呆等。 此外，大部分患者脑部还具有相似的病理变化：中枢神经系统中组织淀粉样斑块变性、海绵状变性、星形细胞神经胶质增生。 朊病毒的来源 朊病毒根据其感染途径分为散发性、传染性和遗传性三种。 散发性：PrPc自发性转变为PrPsc，不需外源PrPsc，属偶然事件。 遗传性：PrP基因病理性突变遗传，如遗传性GSS、家族性CJD。 传染性： ⑴医源性传染 ； ⑵血液传播 ⑶摄食患病的动物制品 （BSE的出现及新型CJD的发现） 朊病毒的结构 研究证明，“PrP”实际上有良性、恶性之分。Prusiner发现的可传染致病的PrP称PrPsc (sc取自“scrapie”的前2个字母)；另一类是在人体内神经元等细胞膜表面也存在着的一种生理性PrP，其原始一级结构、相对分子质量均与PrPsc完全相同，为示区别，特命名为PrPc ( c取“cell”首字母)。 PrP的一级结构 均有约253～254个AA组成，为疏水性蛋白，其N端22个AA为信号肽，第23～95处有一段富含甘氨酸和Cu2+等的5个8肽重复区，第96～112氨酸为转录控制区，从113～136从为跨膜区(复制关键区），在179～214处组氨酸残基间有1个二硫键连结，第136～231 AA间有3个螺旋区。在C端第232 AA残基可连结一个糖基磷脂酰肌醇锚(glycoyl phophatidyl inositol，GPI)，插入胞膜。 PrP的二级结构 它们在立体结构上存在很大差别： PrPc的生物学功能 PrPc是将Cu2+等从胞外运入胞内的跨膜转运载体蛋白。一般认为N端的8肽重复区是Cu的结合部位。不同pH条件下，结合能力不同， Cu2+是SOD组成部分，故PrP可保护神经元免遭过氧化攻击； PrPc可调节神经细胞内钙离子浓度，而参与其信号传导； PrPc有抑制脑内γ一氨基丁酸(GABA)受体兴奋作用，缺如可致震颤； 维持小脑皮层蒲肯野细胞活性，使机体不出现共济失调和早熟死亡； 促进T淋巴细胞成熟、活化过程，可能与其C端的GPI锚有关； PrPsc的生物学特性 既能被某些可降解蛋白的处理方法所破坏，又能部分抵抗蛋白酶。 对核酸酶处理及紫外线照射均不敏感。 PrPsc对热、辐射、酸碱和常规消毒剂有很强的抗性。 PrPsc的致病性特性 感染后潜伏期长(数月至数年)； 宿主没有免疫应答，不破坏宿主B细胞和T细胞的免疫功能; 没有发现炎症反应; 慢性进行性病理变化(有淀粉样斑块，神经胶质增生等) 疾病不会康复或减轻，最终归于死亡; 细胞不产生细胞病变，感染细胞内未发现包涵体; 对干扰素不敏感，不诱导细胞产生干扰素; 没有发现传染性核酸，不含非宿主蛋白; 免疫抑制剂，免疫增强剂等不能改变潜伏期和病程。 PrPsc的致病机制 Prusiner等大量的研究指出，人和动物脑的退化病的发病机制是由细胞内PrPc转变为 PrPsc，PrPsc聚集，最后导致神经元 β-淀粉变性。 Borchelt等（1990）发现朊病毒的增殖是一个指数增长的过程。 目前，关于PrPsc的增殖机制有下面几种假说： Prusiner的二聚体假说、Lansbury的聚合作用假说及Fred等的构象模式假说。 二聚体假说： PrPc与PrPsc结合体， PrPc被PrPsc置换，形成2个PrPsc分子，下一周期2分子PrPsc与2分子PrPc结合，置换后形成4分子PrPsc。感染就是PrPsc侵入，复制就是PrPc在PrPsc催化下，使PrPc变为PrPsc。 聚合作用假说：在聚合体中，以PrPsc为核心，外面包围PrPc， PrPc对形成聚合体是必要的。感染就是PrPsc进入PrPc中。 PrPc转化为PrPsc的机制 PrPsc是PrPc的异构体，当发生感