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急性再生障碍性贫血治疗进展 发表时间：2010-05-18 发表者：王茂生 (访问人次：626) 再生障碍性贫血是由于物理、化学、生物及其他原因不明因素引起的骨髓造血干细胞和微环境损伤导致的骨髓造血功能衰竭，引起全血细胞减少的一组综合症。其中，急性再生障碍性贫血，即重型再生障碍性贫血Ⅰ型（SAA-Ⅰ），以其发病急，进展迅速，出血感染重，死亡率高为特点，自然病程6个月左右。近20余年来随着免疫、生物工程等学科的发展，该病的治疗方法不断更新，疗效逐渐提高，1年生存率已从20世纪80年代的低于10％上升至70％左右[1]，现将其临床治疗进展介绍如下。廊坊市中医院血液科王茂生 1 免疫抑制剂（IST）： 急性再障病情危重，单用雄激素治疗疗效差，有效率仅25%[3]。近年来异常免疫介导在再障的发病机制中的作用日益受到重视，采用免疫抑制剂治疗，已使急性再障疗效明显提高。常用的免疫抑制剂有：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）／抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、环孢菌素A（CsA）、大剂量环磷酰胺（HD-CTX）、大剂量甲强龙（HD-MP）。 1.1 ATG/ALG是用人胸腺细胞／淋巴细胞免疫动物后获得的免疫球蛋白复合物，是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清，属于免疫调节剂。ATG/ALG能通过补体依赖的细胞溶解途径直接杀伤Ｔ淋巴细胞，使外周血淋巴细胞数目在短时间内迅速减少到治疗前的10％以下；还可以刺激T淋巴细胞释放造血生长因子。ATG在体内可以降低再障骨髓中CD34+细胞Fas抗原的表达，低剂量的ATG还可引发活化T细胞的调亡并诱导免疫无反应性的发生[4,5,6]。自从Mathe于1979年首次应用ALG治疗急性再障以来，ATG/ALG已成为缺乏合适供髓者急性再障病人的主要治疗措施。常用剂量为15～40mg/(kg·d)连续静滴4～10天，通常为15 mg/(kg·d)，连续5天，因易发生过敏反应，用药前须皮试，对兔或马蛋白过敏者和有急性病毒感染时，不宜使用此药品。为了预防血清病样反应，在停用ATG/ALG后第7天每日口服泼尼松1mg/(kg·d)，约1周。单用ATG/ALG治疗，其有效率达40％～70% ，可使40％～80％的急性再障病人脱离输血[7]。Paquet治疗146例AA，其6年生存率N-SAA为71％±9％；SAA组为48％±7％；VSAA组为38％±7％。有些急性再障病人对第一疗程的ATG治疗无反应，可重复使用，约 50％～63％的病人可能对第二疗程或更多疗程ATG起反应[8]。但重复使用要注意少数病例在治疗后数月至数年可发展为骨髓增生异常综合征、急性白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿[9]。ATG/ALG常见副作用为发热、寒战、头疼、血小板计数减少、出血趋势加重、肝功能异常、无菌性骨坏死等。 1.2 CsA是从土壤里真菌属提取的抗真菌代谢产物。治疗再障的机制为：①调节T细胞亚群比例；②抑制Ｔ细胞表达IL-2R生成IL-2及T细胞对IL-2的反应性；③抑制了T细胞生成IFN-γ对造血的负调节；④间接促进CFU-GM生长[10]。CsA的治疗剂量以每日3～7mg/kg为佳，增加剂量并不增效，用药时间至少4个月，但3个月多可起效，血象稳定后再维持3个月左右然后逐渐减量及停用。作为特异性免疫抑制剂，CsA单用治疗AA的疗效为40％～50％，与其他免疫抑制剂合用可明显提高急性再障的治疗有效率与生存率。即使是ATG治疗无效者，用本药仍有效。CsA具有不抑制骨髓、不增加感染机会、使用方便的优点，但具有肝肾功能损害、牙龈增生、多毛、手震颤、皮肤色素沉着等副作用[11]，多数病人停药后可恢复。 1.3 CTX是一种烷化剂，对DNA链产生多种化学作用，能降低外周血淋巴细胞数量，减少IgG、IgM抗体生成，抑制机体的免疫反应，对免疫效应细胞在质和量上均有影响[12]。1996年Brodsky[U1报告用HD-CTX[45mg/(kg·d)共4天]治疗10例SAA，长期随访结果，除3例无效外，7例获长期持续性缓解，无复发和发展为克隆性疾病。Tisdale[U2] （2000）将24例初治SAA病人随机抽样分组，CTX50mg/(kg·d)或ATG40mg/(kg·d)，连用4天，两者均合用6个月的CsA治疗，结果两组有效率无明显差别，但接受CTX治疗的病人需要更强有力的支持治疗。这表明CTX是一种有治疗前景的药物，但运用这种毒性大的药物是否合理，尚需大量的抽样试验和长期随访来决定。 1.4 HDMP的作用可能与抑制T淋巴细胞增殖，降低T细胞和总淋巴细胞数有关。另外，它也可减轻或消除ATG所引起的过敏及血清病反应。Bacigalupo[U3] 等（1980）首先报道HDMP治疗SAA，一般剂量为20mg/(kg·d)，静脉输注，每隔