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· 332 · HeraldofMedicineVo1．29No．3March2010 羧酸酯酶与酯类药物代谢 刘 东，张程亮 (华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030) [摘 要] 哺乳动物羧酸酯酶(Carboxylesterases，CESs，EC3．1．1．1)属于B族酯酶，组成一个多基因家族，其基因 产物定位于多种组织的内质网中。CESs参与机体 内源性和外源性化合物的水解代谢，并与其他代谢酶或运载体共同作 用，极大地影响酯类药物的体内代谢。近年来对于CESs的研究逐步增多，人们将其分为5个亚族，分别为CES1、CES2、 CES3、CES4和CES5。人体内参与酯类药物代谢的CESs主要为hCE一1(人类CES1家族同3-酶)和hCE．2(人类CES2家 族同工酶)。此两种酶在组织分布和对酯类药物代谢特征上存在较大差异，如小肠上皮由于CES2表达会对部分酯类药 物的口服吸收产生重要影响。因此在进行酯类药物尤其是酯类前药合成时，必须考虑该类药物的物理化学和生物学性 质，结合体内CESs表达特征和活性综合评价才能获得成功。 [关键词] 酯类药物；羧酸酯酶；药物代谢 [中图分类号] R96 [文献标识码] A [文章编号] 1004—0781(2010)03—0332—04 哺乳动物羧 酸酯酶 (Carboxylesterases，CESs， 为酯类药物的设计和合成提供较为详尽的信息。 EC3．1．1．1)组成一个多基因家族，其基因产物广泛定 1 CESs分类与组织分布 位于机体多种组织和器官的内质网中。这些酶可有效 ’ 按照Aldridge对酯酶的分类方法 J，酯酶的丝氨 催化水解一系列内源性和外源性物质，包括含酯键、酰 酸超家族如乙酰胆碱酯酶、丁基胆碱酯酶和CESs，均 胺键和硫酯键的药物。因此，CESs在机体对外源性毒 属于B族酯酶。现在越来越认识到酯酶拥有广泛而 素的解毒和众多药物的代谢方面发挥着重要作用 J。 重叠的底物特征。近年来，SATOH等 根据编码基因 哺乳动物CESs属于 B水解酶家族的成员，在 的氨基酸序列对比，将哺乳动物CESs分为5个家族， 各个动物种属问普遍存在 。CESs广泛分布于体 内 分别为CES1、CES2、CES3、CES4和CES5。CES1家族 多个组织，并以肝脏、小肠和肺等器官中含量相对较 是 CESs同工酶的主要形式，在人类中拥有超过60％ 高 J。众多药物代谢酶存在于肝脏中，参与内源性和 的 同源 性。CES2 家 族 包 括 了人 类 小肠 CESs 外源性化合物的生物转化。CESs作为 I相药物代谢 (CES2A1)， ES(CES2AIO)，大 鼠小肠 CES、mCES2 酶，可水解许多含酯键的药物或酯类前药，例如血管紧 (CES2A6)等。CES3家族包括 ES—male(CES3A2) 张肽转化酶抑制药(替莫普利、西拉普利、喹那普利)， and人类 CES3(CES3A1)。CES4家族包括羧酸酯酶 抗肿瘤药 (伊立替康和卡培他滨)以及麻醉药 (可卡 样泌尿分泌蛋 白(CAUXIN)(CES4A2)，主要作为一种 因、海洛因和哌替啶)等。由于组织中CESs的水解活 尿蛋白在猫的尿液中存在。CES5家族包括了46．5一 性，研究者们 目前更多地倾向于利用这一基础进行药 kDa的CESs同工酶，其结构与其他CESs家族不同，主 物设计，尤其关注含有功能基团如羧酸酯键的前药合 要在小鼠和猴的肝脏中存在。 成。一般来讲，在药物 中引入酯键可以促进被动转运， CESs的组织分布对于酯类药物的代谢和酯类前 有效提高其 口服生物利用度，而 CESs恰好在这一过 药的设计具有重要意义 。由于人体中主要的CESs为 程