新型口服缓控释制剂的应用.pptVIP

新型给药技术在口服缓控释制剂的应用 梁秉文 北大世佳研究中心 中药复方新药开发国家工程研究中心 缓控释给药系统的发展历程 国外： 国外从20世纪50年代开始研制缓、控释制剂； 20世纪70年代开始发展，被医学界认可； 目前国外上市的缓、控释制剂药物约有500种以上，销售额约占全部制剂的10-15%。 国内： 1990年版《中国药典》只收载了茶碱和地尔硫卓控释片两个品种； 2000年版《中国药典》以及近几年经卫生部批准的口服缓控释已有30个品种。 缓释制剂（sustained release preparation,SRP） 指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少一次或用药间隔有所延长的制剂。 控释制剂（controlled release preparation,CRP） 指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂。 口服缓、控释制剂的特点 减少给药次数、提高患者顺从性。使用缓控释型口服药，则每日或几日甚至上月仅需服药1~2次，可防止漏服或忘记服药。 减少血药浓度波动，保持平稳而有效的血药浓度，提高了药物的安全性。口服缓控释制剂能在吸收点提供恒定的药物浓度，吸收后血浆浓度维持在允许的治疗范围内。 释放缓慢，减少人体对药物的对抗作用，增强药物的有效性。药物在口服之后缓释出有效成分，吸收液较恒定，使血药浓度保持在一定水平，临床有效药力能维持较长时间。 降低药物的胃肠道不良反应。普通制剂由于口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，可对胃肠道产生较大的刺激作用，若制成缓控释制剂，则可减少不良反应。 缓释与控释的比较 口服缓释和控释制剂的设计 药物的理化性质： 水溶性、pKa和解离度、分配系数、药物 分子量（500~700范围内为佳）、稳定性； 药理学性质： 给药剂量影相对小，0.5-1.0g的单剂量 时常规制剂的最大剂量； 药动学性质： t1/2为2-8h的药物制成缓控释制剂较为理想 生理学性质： 吸收部位能在胃肠道均匀的吸收、 吸收时间、昼夜节律、药物的运行状态、 食物、代谢； 药效学性质 应有较大的安全治疗窗 缓控释制剂的释药原理 溶出原理： 制成溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒子的大小 将药物保藏于溶蚀性骨架中 将药物保藏于亲水性胶体物质中 扩散原理： 水不溶性膜材包衣的制剂 包衣膜中含有部分水溶性聚合物 水不溶性骨架片 溶蚀、扩散与溶出结合模式 溶胀型控释骨架系统 生物溶蚀型控释系统 渗透压原理 离子交换作用 缓控释制剂的体内、体外评价 体外释放度 体外释放度（溶出度）测定是指测定药剂在一定介质中的溶解速度，是采用一种特制的仪器（片剂溶出仪），比较简便而迅速地操作，在体外进行测定和评价药剂的生物利用度。 缓控释制剂的体外溶出试验，是在模拟体内消化道条件（如温度、介质、 pH 、胃肠蠕动等）下，对制剂进行药物释放速率的测定。 温度：选为体温（37±0.5）℃ 介质：人工胃液、人工肠液、新鲜去空气的蒸馏 水、不同pH值的磷酸盐缓冲液； 搅拌速度：25~200r/min 缓控释制剂的体内、体外评价 体内评价 通过体内实验进行动物的药物动力学研究，求算各种药动学参数，给临床用药的指导提供参考依据。 单剂量给药的药代动力学研究 多剂量给药的药代动力学研究 缓控释制剂的体内、体外评价 体内外相关性评价 缓控释制剂的体外评价，其目的是用体外试验代替体内实验，以控制制剂的质量。然而，只有当体外试验与体内试验呈现相关关系时，才可能通过体外数据预侧体内的情况，这就需要在体内、体外试验的基础上对所得实验数据进行相关性的评价。 缓控释制剂的体内、体外评价 缓控释制剂安全性检查 缓控释制剂的含药量一般大于普通制剂，在服用中要求完整咽下，不能嚼碎。若在制备或贮存过程中由于操作不当而破裂或在服用中嚼碎，则会增加吸收表面积而有导致毒性加大，血药浓度超出安全上限的危险。因此，对缓控释制剂要进行“破碎安全性”检查。 检查方法：通常将缓控释片研碎或分成若干等份分别进行体外溶出和体内血药浓度侧定，观察其释药情况和体内血药浓度是否在安全限度以内。 新技术的发展动向 （一）定速释放（渗透泵技术） （二）定位释放（结肠定位技