第九章 发育毒性及致畸作用.docVIP

第九章 发育毒性与致畸作用 掌握 致畸试验的试验设计、程序、评价。 熟悉 致畸作用的毒理学特点；致畸物的评价与分级；发育毒性体外试验。 了解 致畸作用的机制。 重点：致畸试验的试验设计、程序、评价。 难点：致畸试验的试验设计。 教学提纲： 1. 概述： （1）发育毒理学。 （2）从畸胎学到发育毒理学。 2．发育毒性与致畸性： （1）基本概念和发育毒性的终点。 （2）发育各阶段发育毒性作用的特点。 （3）母体毒性与发育毒性。 （4）发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念 3．致畸（发育毒性）作用机制。 4．发育毒性和致畸作用试验与评价: （1）动物发育毒性试验。 （2）流行病学研究和人类的证据 （3）发育毒性的替代试验。 概述 发育毒理学（developmental toxicology）主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 从畸胎学到发育毒理学 外源化学物或其他环境因素与机体接触后，可以干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。另外，哺乳动物的性激素对生殖发育过程也具有调节作用，正常的生殖发育必须在激素调节作用下完成。所以外源化学物，一方面直接作用于生殖发育过程，同时又可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。例如，男性的睾丸萎缩和各种形式的性机能减退，女性可出现痛经、月经紊乱，甚至闭经。卵细胞的受精过程也可受到某些外源化学物的干扰，出现不孕症。此外，神经系统对内分泌功能也有调节作用，因而也可间接影响性腺功能以及生殖发育过程，即通过下丘脑-垂体-睾丸轴或下丘脑-垂体-卵巢轴两条途径作用于生殖发育过程。 有些外源化学物与机体接触后，还可以引起各种类型的形态和结构的异常。例如，正在发育中的精细胞可以出现形态畸形或数目变化，而畸形的精子往往也具有功能缺陷。卵细胞受到外源化学物的损害作用后，可以出现死亡或影响其正常受精过程，有时即使能受精，也可能出现胚胎死亡，有些胚胎即使能存活，其正常发育也受到干扰，以致胎 仔（儿）出现外观或功能异常。外观的异常通常称为畸形（malformation）。它是外源化学物干扰正常生育繁殖过程的一种表现，称为致畸作用（teratogenic）。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分支学科。但是，畸胎学，或出生结构缺陷的研究，作为一个描述性的科学在有文字之前就已经存在了。四大文明古国都有畸胎的记载，最早可以追溯到6500D.B.。那时人们相信异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反映和未来的预兆，或者是人和动物之间杂交的结果。随着16、17世纪生物科学的兴旺发展，willian harvy于1651年提出了畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说，来解释除遗传起源以外的历有畸形。现代实验畸胎学开始于19世纪初，许多19和20世纪的胚胎学家，使用各种不同的物理(震动，倒置，针刺)和化学因素处理鸡蛋，产生了畸形小鸡，重要的是，他们注意到作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。 反应停(thalidomide)，20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为安全有效的抗早孕反应药物，口服剂量50—200mg／d。1961~1962年，联邦德国的儿科病房中出现了大量罕见的短肢畸形儿，多数为四肢缺陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全、十二指肠和肛门闭锁。同一时期，全球出现了5850个短胶畸形儿。McBride和Lenz在德国和澳洲的独立研究，均确认反应停是其原因。反血停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。其致畸剂量相当于1mg／(kg.d)，只要末次月经后6~8周内口服200mg反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。反应停事件是人类历史上的一个悲剧。但由此，促进了化学致畸的研究以及管理法规的建立。在许多国家中，管理机构开始发展动物测试方法并与慢性毒性研究分开，以评估药物对妊娠的影响。1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验指南，包括对致畸等发育毒性的评价。但是，尽管早就提出了发育毒性的四大表现，实际研究中仍将注意力放在致畸作用上，而忽略了对其他发育毒性的评价。直到20世纪80年代后期美国环境保护局(EPA)提出可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确提出了对发育毒性的评价。我国每年有30—40万患严重的、肉眼可识别的先天缺陷的新生儿出生，其中很大比例在一年内死亡。先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷导致寿命缩短是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍 发育毒性与致畸性 发育毒理学(developmental toxicology)是毒理学的重要分支学科，研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。 一、基本概念 发育毒