发育毒性与致畸作用临床.pdfVIP

发育毒性 与致畸作用 卫秦芝 公共卫生与热带医学学院 性 毒 殊 特 致突变 致癌 致畸 发育毒性和致畸作用 内容 概述：发育毒理学的概念及发展 发育毒性和致畸性：基本概念、发育各 阶段的特点、发育毒性和母体毒性、父源性发育 毒性 发育毒性的机制：十分复杂 发育毒性的试验和评价：动物试验、流 行病学调查、初筛和替代试验 第一节 概 述 概 述 发育毒理学Develpomental toxicology 研究出生前暴露于环境有害因子导致的 异常发育结局及有关的作用机制、发病原 理、影响因素和毒物动力学等。 概 述－发展史 古代 畸胎学形成于16、17世纪，是研究出生缺陷的一门学 科。 19世纪初期，许多胚胎学家用物理化学因素处理鸡蛋， 产生畸形小鸡（神经管缺陷、无脑畸形 ,脊柱裂等），发 现时间在决定畸形类型方面起着关键作用。 1961年，由于大量短肢畸形证实是孕妇服用沙立度胺 （反应停）所致，外界环境因素诱发畸胎的问题才得到重 视。 二十世纪80年代，美国EPA提出了发育毒物危险度评价 概 述－发展史 反应停——沙立度胺 短肢畸形 20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为 安全有效的抗早孕反应药物，口服剂量 50~200mg/d 1961-1962年，联邦德国的儿科病房中出现 了大量罕见的短肢畸形儿，多数为四肢缺 陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全，十二指肠 和肛门闭锁 同一时期，全球出现了5850个短肢畸形儿 反 应 停 t h a l i d o m i d e 动物模型复制成功，致畸剂量:1 mg/(kg ·d) 时间：末次月经后6-8周，口服200 mg 其他发育毒性：流产，早产和死胎等发生 概 述－发展史 电离辐射——小头畸形 概 述－发展史 甲基汞——神经系统症状 概 述－发展史 1935 Hale， V 缺乏 母猪产下秃眼和腭裂的畸形后代 A 1940 澳大利亚 风疹 白内障、耳聋、智力发育不全 1945 日本 原子核辐射 小头畸形和智力低下 1968 日本 多氯联苯 米糠油事件 孕妇死亡， 早产儿和油症儿 1969 乙烯雌酚 女性后代阴道和宫颈透明细胞癌 1970 Jones 胎儿酒精综合症 面部畸形 宫内生长 迟缓 神经系统等的症状 腭裂 神经系统常见的畸形 胎儿酒精综合症 足畸形 概 述 1986-1987，我国，先天畸形率1.3%，30~40 万患很大比例在一年内死亡，先天畸形占围生期 死亡原因的第2或3位 遗传因素15~25% 可能的原因 母体因素7% 人类出生缺陷 宫内机械性问题1~2% 明确的环境