残留溶剂检测及方法验证.pdf

讲座内容 • 美国药典USP476残留溶剂 • 药典分析方法的核实 • 分析方法的转让 美国药典USP467对残留有机溶剂的 要求与实施 • 介绍USP467残留溶剂的要求与背景 • USP476 对残留溶剂的分类 • 残留溶剂第一选择计算法Option 1 • 残留溶剂第二选择计算法Option 2 • 实例计算与讨论 • FDA对USP467的具体要求 • 制药企业实施USP476的措施 介绍美国药典USP467对 有机溶剂要求的历史背景 • 第一期的美国药典USP : United State Pharmacopeia出版于1820 年 • 美国药典的国家处方汇集USP.NF在1906年得到美国食品和药物法 规的认同 • 1938 年美国药典USP和国家处方汇集NF正式纳入美国联邦食品 和药物法规 • 1986 年美国药典引入有机挥发性杂质/溶剂OVI • 1997年ICHInternational Conference on Harmonization 国际协调 会颁发Q3C指导文件. 正式列出对原料药中OVI的要求 • 2005年USP采用了ICH对有机挥发性杂质/溶剂的要求. USP.PF(Pharmacopia Forum) 宣布正式有效期为2007年元旦 • 2006年USP推迟了其有效期至2007年7月1 日 • 2007年USP再次推迟有效期至5月1 日, 最后定在2008 年7月1 日 重要区别与改变 • 1. 原来称为有机挥发性杂质/溶剂OVI, 现为残留溶剂 Residual Solvents. 将”有机挥发性”略去. • 2. 原来有机溶剂含量的要求仅限于原料药, 而现已扩大到 原料药和辅助剂 • 3. 原来有机溶剂含量的限度只实用于原料药, 而现在限制 是在于成品药. • 4. 除了1类, 2类和3类残留溶剂外, 添加了”其他类”的残留 溶剂和概念 • 5. 虽然原料药和各个辅助剂都符合USP476, 并不表示 其成品药符合USP476. 美国药典USP476残留溶剂要求 为什么要改变? • 当残留有机溶剂的限度只针对原料药时, 这就忽略了存在 于辅助剂中的残留有机溶剂. • 例如: 原料药中甲醇的限度为3000ppm, 符合标准. 而这一 成品药中只含原料药100mg, 而含辅助剂A则是800mg. 辅 助剂A含有1%乙醇, 为10,000ppm. 如此这一成品药中高 含量的乙醇就被忽略, 也不需要申报. 而这样的成品药会 给某些病人带来生命危险. 比如乙醇会引起药物之间的化 学反应, 患者对乙醇的过敏……等等. 介绍USP476 • 名词介绍 • TDI “Tolerable Daily Intake”: 有毒化学物质的每 天( 日)允许限量. 这是IPCS (International Program on Chemical Safety) 国际化学物品安全 组织制订的标准. • ADI “Acceptable Daily Intake” 则是由世界卫生组 织WTO (World Health Organization)制订的有毒 化学物质的日允许限量标准. • PDE “Permitted Daily Exposure”: 使用成品药每 天所允许含有残留溶剂的最高限量(常用的术语). 467残留溶剂的分类 • 第一类(Class 1): – 这些残留溶剂因具有致癌性质或是对环境保护有破坏作用(不能或 难以分解), 应当尽量避免使用. 比如苯, 1,2-二氯乙烷，四氯化 碳…等等. • 第二类(Class 2): – 对这类残留溶剂的含量应有控制. 比如甲醇,氯仿, 乙腈,甲苯…等. 这些溶剂具有一定的毒性和有害性. 其