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盐酸氨溴索工艺革新作者：袁春虎来源：《科技创新导报》2011年第16期 ????????摘 要:2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与反式-4-氨基环己醇经缩合、还原成盐、脱色浓缩制得盐酸氨溴索。 ????????关键词:盐酸氨溴索祛痰合成 ????????中图分类号:R9 文献标识码:A 文章编号:1674-098X(2011)06(a)-0130-02 ????????盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride Ⅰ)化学名称为反式-4-[[(2-氨基-3,5-二溴 ????????苯基)甲基]氨基]环己醇盐酸盐。该产品系由德国Boehringer lngelheim开发。临床用于祛痰以及支气管炎的治疗。报道合成路线如下: ????????路线一(如图1、2、3）: ????????此工艺存在以下几方面的缺点:工艺路线较长,不利于工业化生产;工艺存在安全隐患;工艺收率只有47.7%左右,原料成本较高,缺乏市场竞争力。 ????????本文从工业化实施,消除安全隐患,降低原料成本角度出发,用中间体2-氨基-3,5-二溴苯甲醛作为起始原料,经过三步反应制得盐酸氨溴索。总收率为78.78%。原料成本为老工艺的40%,消除安全隐患,提升了市场竞争力。 ????????工艺合成路线如下（如图4、5、6）: ????????实验部分 ????????反式-4-[[(2-氨基-3,5-二溴苯基)亚甲基]氨基]环己醇(Ⅲ) ????????向干燥洁净250ml反应瓶中投入2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(工业品25g,0.089mol),反式-4-氨基环己醇(工业品10.3g,0.089mol),无水乙醇150ml,启动搅拌,升温至40～60℃,保温反应10～15小时。然后降温至20～30℃,向反应系统中滴加75ml饮用水,析出大量固体,分离,干燥得浅黄色固体Ⅲ(33.5g,收率:99.4g mp:120～124℃,GC纯度:99.4%。)。 ????????反式-4-[[(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲基]氨基]环己醇盐酸盐(Ⅱ) ????????向干燥洁净500ml反应瓶中投入Ⅲ(自制32.5g,0.086mol),无水甲醇130ml,启动搅拌,升温至40～60℃,保温30min,然后降温至20～30℃,向反应系统中滴加硼氢化钠水溶液(NaBH4:3.25g 0.086mol H2O:29.25g配制溶液),滴加完后,保温反应1.5h。然后加入水,再加入二氯甲烷,搅拌静置,分层,有机溶剂进行干燥。然后蒸干有机溶剂,加入丙酮,通入氯化氢气体成盐,析出大量固体,分离,干燥得浅黄色至类白色固体Ⅱ(32g,收率:89.3% mp:230～234℃,HPLC纯度:99.4%)。 ????????盐酸氨溴索(Ⅰ) ????????向干燥洁净250ml反应瓶中投入Ⅱ(20.7g,0.05mol)加水,加活性炭脱色,抽滤,滤液减压蒸干,加入丙酮60ml,析出大量固体,出料,干燥得白色结晶状物料Ⅰ(17.6g 收率:85.0% mp:232～234℃HPLC纯度:99.9%)。 ????????化验部分 ????????熔点用毛细管法测定,温度计经过校正,GC纯度使用国产北分气相色谱仪,气相柱采用SE-52柱子。HPLC纯度采用岛津SPD-10A VP SHIMADZU ????????液相柱采用C18液相色谱柱。红外(IR)采用Bio Rad FTS-185型红外光谱仪,(美国Nicolet公司)KBr压片法,测定。 ????????参考文献 ????????[1] 日本专利,JP4005265. ????????[2] 日本专利,JP2001226264. ????????[3] 贾伟元.氨溴索合成路线图解.中国医药工业杂志,1995,26(5):235～237. ????????[4] Merk Index 12th:401 ????????[5] 于书海,田世雄,何文,杨健.盐酸氨溴索的合成.中国医药工业杂志.1996,27 (10):435～436. 龙源期刊网