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四处大学本科生毕业翻译 两种疾病，一种方法：对阿尔茨海默氏症和 NTDs多靶点药物的发现 摘要：在过去的十年中，网络药理学的科学进步已经为运用复合药理学方法发现针对复杂疾病的新药奠定了基础。如今已经有了一个广泛的共识：许多无法治愈的疾病在实际上是多因子的，因此，针对一种单一分子靶点的传统药物是不足的，为了获得所需的临床治疗效果，复合药理学方法运用多种药物的联合或者单一小分子调节多个靶点来寻求干扰患病网络。从临床的观点上来看，这两种方法都都是可行的，然而，由于各种原因（这些原因将在综述中讨论），后一种方法也许更有利于阿尔茨海默病（AD）和被忽视的热带疾病（NTDs）。随着时间的流逝，越来越多的多靶点药物和候选药物正在被确定，并且有几种对这两种疾病的治疗理念也已经出现了。于此，怀着面对障碍和挑战的意识，我们探寻那些能够用来调节多个靶点的小分子化合物，并以通过网络药理学最终达到AD和NTDs的内科治疗。 一、 前言 多靶点方法正在迅速变为当今最富有成果的药物发现领域之一，特别是在寻找针对主要复杂疾病的药物时。二十多年以来，越来越多的具有多靶点的药物（MTDs）和候选药物的论文和书籍出现在文献中。这种增长是由于对重大的无法治愈的疾病的生物复杂性的不断认识。二十世纪九十年代，系统生物学的出现照亮了药物发现的道路，它揭示了神经系统疾病、癌症、糖尿病、和传染病的病理是不可能由单一基因/蛋白缺陷所引起的。系统生物学是生物学的一个分支，其整体分析的方法不仅映射了生物系统的所有组件（基因和蛋白），而且也揭示了这些组件的功能，比如它们的相互关系。事实上，蛋白质很少单独地发挥作用，相反它们都作为高度交联的细胞网络的一部分而发挥作用，而这个网络被称为相互作用组网络。在系统生物学上，网络药理学已经揭示了复杂疾病是如何由相互作用组网络的多重途径的改变而产生的，而这种途径已经变得非常成熟甚至过剩。因此，它们对药物的干扰是相对地不敏感的，故通过单一靶点的药物调节独个的组件只能产生一点点功效。因此为了影响疾病的发病机理，药物的干扰需要是多模式的，同时也要是高选择性的。换而言之，通过调整好的复合药理学方法对多个药物靶点进行调制是想要达到需要的治疗效果所必需的。 在通过了最初的可以预见的阻力后，药学团体已经从孟德尔对某些疾病的观点转向了对复合药理学观点的坚定支持。在后基因时代“一种药物，一种靶点，一种疾病”的范例居于统治地位，然而它已经被证明了不适合复杂疾病的治疗。它已经被鉴定为目前临床失败以及制药行业低生产率的主要原因。 可以从卢性等人提出的分析看出复合药理学观点正在被不断接受，他们对美国食品药品监督管理局从2000年一月到2009年十二月批准的药物和它们的靶点的网络关系进行了回顾和展望的评估。他们发现每个药物的平均靶点是2.5。这比伊尔迪里姆等人在2006年进行的相似的研究所报道的1.8高。事实上，作用于单一靶点的药物如今好像是要被淘汰了。 二、 多靶点配体—对富人和穷人的智能药物 我们已经加快了对多靶点药物的发展，并把它作为传统单靶点药物无法治愈的两种疾病的适当选择：神经退行性疾病和NTDs。粗略一看，对AD和NTDs的药物发现方法好像是对立的。然而AD和NTDs都是全世界范围主要的健康问题和致死的主要原因。就此而论，方法论和含义的连接就变得表面化了。 自2013年起，全世界估计有四千四百四十万人患有痴呆症（其中46%在较发达地区），每年社会花费为六千零六十亿美元（其中77%在较发达地区），估计这将在2030年增长到七千五百六十万人，在2050年增长到一亿三千五百五十万人。与这种增长的情况相对应，药物发现也迅速地增长。但是尽管这个行业和学术界对此有巨大的投资和强烈的保证，然而仍然没有有效的药物出现。AD是如今药物发现中最让人沮丧的领域之一。自从2006年起超过200个AD候选药物在临床试验中失败。因此对患者合适的药物仍然只有四种上市了的乙酰胆碱酯酶抑制剂。这些药物能恢复胆碱能递质从而在疾病的最初的初始阶段达到缓解效果。在2003年它们之中又加入了N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂盐酸美金刚，然而它的神经保护活性仍然在被质疑。 NTDs也是药物发现中的一个困难领域。在新的千年里，NTDs甚至提出了一个比上世纪初更为巨大的全球问题。估计全球已经有超过十亿人感染了NTDs，他们主要居住于这个星球最贫穷，最偏远的地区。主要的挑战包括多年以来稀缺的资源和基金支持，同时也包括发展中国家特定限制，比如紧迫的货物成本制约，高效率地运输和管理临床药物的基础设施的缺乏，以及疫病区的社会经济情况。NTDs、昏睡症、美洲锥虫病、和内脏利什曼病都是死亡率最高的疾病。综上三点，疫苗研究已经长期成为全球优先考虑的事。然而，它仍然被一些关键性的技术障碍所阻碍。因此，化学疗法似乎成为了控制感染