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Livin与恶性肿瘤的研究进展【关键词】? Livin 恶性肿瘤研究进展肿瘤的发生是一个多因素、多步骤、多阶段和多基因共同作用的结果。在肿瘤的发生、发展中，癌基因和抑癌基因的作用逐渐受到人们的重视，它们在细胞信号传导途径的多个层次起作用。细胞凋亡是一种由基因控制的自主性有序死亡，细胞凋亡过程调控异常在肿瘤形成中起着十分重要的作用，这种调控机制涉及促进或阻止细胞凋亡的多种凋亡相关蛋白的参与，细胞凋亡受抑制导致细胞生存期延长，有利于转化突变的细胞生长积聚，最终可致肿瘤的产生。近年来，凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)引起人们的高度重视，Livin作为一种新发现的凋亡抑制蛋白有抑制细胞凋亡作用，与肿瘤的发生、发展及预后相关，也可成为肿瘤治疗的新靶点。现就其研究状况作一综述。　　1 Livin的结构　　Livin是IAPs家族的重要成员。目前人类已发现8种凋亡抑制蛋白：CIAP1(HIAP-1)、CIAP2(HIAP-2)、NAIP、XIAP (ILP-1)、ILP2、survivin、apollon及Livin。Livin又称ML-IAP，是新近发现的IAPs成员。人类的Livin基因位于染色体20q13.3，全长46kb，包含7个外显子及6个内含子。IAPs家族在结构上具有很大相似性，即都具有一个由约70个氨基酸组成的特征性的结构——BlR结构域。研究表明Livin BIR结构域为一个新型的锌指结构[1],它是与Caspase蛋白的结合部位,可阻止Caspases蛋白在细胞凋亡时执行蛋白切除功能。　　Ashhab等[2]证实Livin转录产物因剪接方式的不同有两种mRNA亚型——Livin α和Livin β，两种亚型均含有一个BIR结构域及一个环指结构域。前者cDNA全长897bp，编码 298个氨基酸，约33kD;后者cDNA全长843bp编码280个氨基酸，约30kD。二者相差的 18个氨基酸由介于BIR和RING结构之间的第6外显子5端54bp的基因序列编码。　　2 Livin抗凋亡机制　　2.1 Caspase途径 Livin通过与介导细胞凋亡的Caspase家族中Caspase-3、Caspase-7结合，抑制Caspase下游级联反应从而抑制肿瘤细胞凋亡;还可与酶原形式或激活形式的Caspase-9结合，抑制由Apaf-1、细胞色素C及dATP诱导的Caspase-9的激活作用从而阻止细胞凋亡[1]。Vucic等[3，4]进一步研究认为Livin有效的抗凋亡作用并不是对Caspase-9的直接抑制，而是对抗了XIAP2/Smac的相互作用，使XIAP的活性得以实现。Livin中的BIR结构能够和特异的Caspase结合，抑制其活性，使级联反应中Caspase间的相互作用和核酸的裂解受到抑制，从而导致肿瘤细胞的无限增殖。Livin还能阻止caspase蛋白在细胞凋亡时执行蛋白切除功能而起抗凋亡作用。　　2.2 Smac途径 Livin的抗凋亡作用受到细胞内线粒体释放的Smac的调控[3]。这是一种新发现的凋亡促进剂，也是IAPs拮抗剂，其RING结构具有泛素连接酶活性，是泛素系统关键酶之一，细胞应激或DNA严重损伤，都能使线粒体释放细胞色素C和Smac蛋白，Smac能促进DNA损伤的细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的过度增生。Ma等[5]研究发现Livin能通过BIR结构与Smac结合，促使 Smac经泛素一蛋白酶体途径降解，降低 Smac表达水平，抑制细胞凋亡。　　2.3 TAK1/JNK1途径 Livin可通过TAK使丝裂原激活蛋白激酶JNK1和JNK2活化，而Livin对JNK1的激活作用强于JNK2，这是 Livin对抗TNF-α和ICE介导的细胞凋亡作用的一条重要途径[6]，Livin对JNK1的激活是通过TAB1/TA途径实现。这种抗凋亡机制独立于Caspase途径[4]。　　2.4 抗化疗药物介导的细胞凋亡作用许多化疗药物可导致肿瘤细胞DNA的损伤而诱导细胞凋亡。研究发现转染Livin基因的MCF7细胞可有效对抗阿霉素、4TBP诱导的细胞凋亡[7]，Livin β可显著抑制依托泊苷对Jurkat细胞凋亡[8]。说明Livin可抑制化疗药物导致的细胞DNA的损伤作用诱导的细胞凋亡。　　3 Livin在各组织的表达　　3.1 正常组织 Livin在正常成人的大多数组织中均不表达，表皮、淋巴、脾脏和黑色素细胞低表达。在胎儿发育过程中多种组织高表达，如胎儿脑、胸腺、肾和肝[9]。Hakhyun等[10]用 RT-PCR技术检测到 Livin mRNA在胎盘的滋养层细胞和绒毛膜瘤细胞系JEG3、Jar中都有表达，在妊娠中晚期的胎盘中Livin和其他几种凋亡抑制蛋白表达均显著增