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?三环类抗抑郁药的药物合用 高压危象 合用：单胺氧化酶抑制剂、 增强去甲肾上腺素释放药物 血管a受体过度兴奋 第三水平，长期毒性试验 （第二阶段） （1）动物长期毒性试验（半年以上）； （2）哺乳类动物致突变试验； （3）啮齿类动物2年至癌试验； （4）人类药代动力学试验； （5）人类临床试验； （6）短期和长期用药的流行病学资料。 （四）药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务 第一期临床研究 第二期临床研究 第三期临床研究 不良反应监测 探索安全的人用剂量 安全性 { 大范围的社会考察 提高疗效， 降低不良反应 疗效（有效性） 不良反应（安全性） 第一章?? 总论 一、论述题 1．举例说明药物毒性作用的类别。 2.??试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。 3.??试述修复不全导致药物毒性的机制。 ＧＬＰＳ ? 非临床实验研究工作质量管理规范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要点有三： 1、参加研究的人员必须训练有素； 2、从始至终必须有严格的管理和监督； 3、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。 药物不良反应的发生率 　　据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1）住院病人：10%~20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。　 药物毒理学研究意义重大，任务艰巨 中草药的药物不良反应 　普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。　　 中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。　　WHO要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。 ADR监测的主要方法　　 鉴于药物不良反应的危害性，WHO在60年代即制订了国际药物监测合作计划，针对药物不良反应进行监测。目前，国际上已有多种监测ADR的方法，这些方法各有其优缺点，但其目的均在于及时、准确地发现不良反应。 ADR监测的主要方法有以下几种： ·自发报告系统(spontaneous reporting system)； ·处方事件监测(prescription event monitoring)； ·医院集中监测(intensive hospital monitoring)； ·病例对照研究(case-control studies)； ·队列研究(cohort studies)； ·医学记录链(record linkage)等。  ADR监测方法中哪种最常用? ·在多种ADR监测方法中，以自发报告系统最为常用。 ·自发报告系统又称自愿报告系统(voluntary reporting system)，在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为黄卡系统(yellow card scheme)。自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医务工作人员发现药物不良反应后填表报告监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。 优点：1．监测范围广，能监测所有的患者(包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察)；2.最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；3.可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生的ADR；4.可以及早发现潜在的ADR问题的信号，从而形成假说，提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是漏报和不报。迄今为止，自发报告系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。 药物毒理学 第三讲 中国医科大学药学院 药物毒理学教研室 郝丽英 第二节 药物毒性作用及其机制 中国医科大学药学院药物毒理学教研室 郝丽英 药物毒性作用发展的潜在阶段 到达 与靶分子相互作用 细胞功能 紊乱，损伤 修复紊乱 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 步骤 途径 一、从给药部位到靶组织 终毒物： ? 与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质； ? 原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧。 二、终毒物与靶分子的反应 靶分子 靶分子属性 ·反应性 ·易感性 ·关键功能 反应类型 ·非共价键结合·去氢反映 ·共价键结合 ·电子转移 ·酶反应 靶分子 结果 ·功能紊乱 ·结构破坏 ·新抗原生成 终