肿瘤冷冻免疫治疗的研究进展1.docVIP

肿瘤冰冻免疫治疗的研究进展综述 09生技 2009081532 刘坤阳 摘要：冷冻疗法是一种既古老又现代的微创消融技术。早在3500年前，就有学者应用冷冻方法治疗胸部感染性伤口、颅骨骨折和各种刀伤等；直到20世纪80年代末，由于影像技术的进步和新的冷冻设备的诞生，具有“现代”意义的冷冻治疗才真正建立起来。自从1971年美国前总统尼克松在国情咨文中建议深入研究肿瘤的治疗以来,全世界投入肿瘤研究的总经费已超过2000亿美元,发表论文超过200万篇,研制的化疗药和分子靶向药物以最快的速度获得批准,投放市场。延长进展期患者生存期是个难题如何延长进展期肿瘤患者的生存期,是目前肿瘤研究最重要也是最困难的课题。尽管目前治疗肿瘤的方法和药物种类很多,方法主要包括手术、化疗和放疗,但是时至今日,除了霍奇金淋巴瘤和白血病等少数治愈率高的肿瘤之外,与过去相比,其他肿瘤患者生存期的延长不是以“年”计的,而是以“月”计的。西雅图肿瘤研究中心的一位生物统计专家指出,如果把肺癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌等几大肿瘤按确诊的不同阶段,即按癌细胞是否扩散和扩散程度分析,那近几十年来进展期即中晚期肿瘤患者的5年生存率几乎没有变化。根据我们医院的经验,将冷冻消融和免疫疗法结合应用,可治疗进展期肿瘤。目前,我们对进展期肿瘤患者,一般先予冷冻治疗,最大限度减少瘤负荷,再给予全方位免疫治疗(comprehensive immunotherapy for cancer),强化或维持机体免疫功能,提高患者生活质量,以最大程度地延长患者生存期。化疗和放疗仅用于没有接受过此类治疗、预期癌细胞对其较敏感者。免疫治疗可能延长患者生存期肿瘤免疫治疗的方法很多,如细胞因子、肿瘤疫苗、过继免疫效应细胞等。已有多项研究证明,黑色素瘤、肾癌、淋巴瘤等是免疫治疗有效的肿瘤。虽然目前尚无随机前瞻性研究对免疫疗法治疗进展期实体肿瘤的疗效进行评价,但有学者提出免疫反应调节剂(干扰素、其他细胞因子)、单克隆抗体和肿瘤疫苗可以用于治疗各种腺癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、子宫癌、肉瘤等。英国伦敦大学皇家医院内科教授、世界卫生组织(WHO)肿瘤学前顾问约翰安德森(John Anderson)报告了部分肿瘤患者经免疫治疗后可生存多年乃至数十年的病例。既往研究提示,肿瘤疫苗可引起肿瘤退缩,延长荷瘤者的生存期。我们随访了1991年至1995年应用了混合细菌疫苗治疗的各种进展性肿瘤患者53例,疫苗应用方法均为皮下注射,每周一次,连续3周后休息10天,再重复注射,病情改善后逐步延长间隙期,尽可能长期应用。接受治疗的患者系为下列情况之一者:肿瘤不能手术切除者、手术中发现肿瘤转移或扩散者、对放疗/化疗无反应者,或复发性肿瘤患者。结果显示,患者的生存期为2~18年。还有15例患者系在南京东南大学附属医院治疗,均接受混合细菌疫苗和病毒疫苗,主要为进展期胃癌、贲门癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌等患者。随访至2001年结果显示,所有患者均生存5年以上。冷冻消融具有双重作用患者接受冷冻治疗后,可产生抗肿瘤抗体,遏制继发性肿瘤生长及转移。残存的被冷冻的肿瘤周围有反应性肉芽形成,还有新生毛细血管,富含肿瘤浸润性淋巴细胞 冷冻治疗肿瘤后,肿瘤抗原被激发并暴露,抗肿瘤性细胞毒性抗体产生,诱发细胞毒性T细胞免疫,这都使患者抗肿瘤免疫反应加强,进而消除残存的或转移性病变,减少或预防复发。因此,从理论上来说,冷冻治疗可延长患者生存期。1980年以来,陆续有研究显示前列腺癌、口腔癌、直肠癌和乳腺癌患者经冷冻治疗后出现免疫反应。前列腺癌经冷冻治疗,转移病灶可发生消散;转移性肺癌经冷冻消融治疗后,转移可得到遏制。类似现象也见于转移性肝癌和恶性黑色素瘤。非小细胞肺癌一旦失去手术机会,预后甚差。我们应用CT引导下经皮冷冻治疗1120例非小细胞肺癌患者,其中840例接受随访,5年生存率为23%,而且接受冷冻治疗的患者病情往往较常规治疗者更重,多数为常规治疗失败的患者。进展期胰腺癌的治疗目前主要依赖化疗或(和)放疗,1年生存率为20%~78%,多数少于60%。我们应用冷冻加碘(125I)粒子置入治疗49例局部进展期胰腺癌,中位生存期16个月,6、12、24和36个月的生存率分别为95%、63%、23% 和9.5%。对于乳腺癌,冷冻治疗与与手术切除具有相似的效果。 、冷冻消融治疗 冷冻消融治疗开始于19 世纪中期，多用于乳腺、皮肤等表浅部位肿瘤的姑息治疗，由于制冷设备及温度监控设施的限制，其临床应用发展缓慢。近年来，随着低温物理学、冷冻设备与影像监测技术的不断更新，冷冻消融治疗已成为目前肿瘤物理消融治疗的重要手段之一，其临床应用范围越来越广泛，相关基础研究也备受关注。 、冷冻免疫反应的相关研究 冷冻免疫反应的研究最早见于