ARB在肾病中的应用.pptVIP

延缓CKD进展至ESRD的关键 降低血压 降低蛋白尿 微量白蛋白尿 大量蛋白尿 RAS有循环RAS与器官局部RAS之分 循环中的AngII：表现为短时效应、浓度低 组织中的AngII：表现为长时效应、浓度高 Vankats报道肾组织中的AngII浓度是循环中的60-100倍。其中85%有局部产生，15%来源于循环（由AT1受体介导摄取）。 治疗高血压采用一般剂量与其他降压药联合使用。(海捷亚)（ARB+CCB） 保护和治疗肾脏必须大量（不详），往往需联合：ARB+ACEI（因大量ACEI常难耐受） 应遵守从小剂量开始能耐受再逐渐增加剂量。 对老年人、肾功不全的需小心或避免血容量不足发生。 RAS肾损害的机理 血压高---出球小A收缩---肾小球内压↑ AngII—肾小球压力↑、滤过膜↑ 、足细胞损伤、内皮细胞损伤、电荷改变、蛋白尿－ AngII、TGF-B、NFKB、PAI-I、前炎症因子↑ AngII—可使肾脏产生许多有害因子、醛固酮、 PAI-I、细胞外基质、内皮细胞增生↑ ATI受体能启动：细胞内炎症-活化NFKB;造成氧自由基↑ 、黏附因子↑ 、募集炎症细胞造成更多的AngII和AT1形成恶性循环。 大剂量ARB可阻断由于肾脏局部RAS活化引起的炎症和纤维化过程。 AT1受体在血管内皮功能不全中的作用: 在高胆固醇血症内皮细胞壁上的AT1-R 在血小板/内皮粘附中的作用表明: 高脂血症所引起的血小板-血管粘附是由AT1-R结合到内皮细胞所介导. 说明ARB是一种治疗策略. AT2受体 AT2受体与AT1受体仅34%的氨基酸序列相同. 在心脏AT2受体可位于心房、心室肌、冠状A平滑肌细胞。人类心脏确有AT2受体的表达而且比AT1占优势。 AT2受体在肾脏:肾小球上皮细胞、皮质、小管、间质细胞。 在脑、肾上腺髓质、子宫、卵巢均有表达 有实验表明：只有阻断AT1受体后AT2受体才发挥作用。 ＡＴ２受体在功能上对ＡＴ１受体有拮抗作用。 新近研究发现: 1.在左心室中非ACE通路产生的AngII超了 ACE 的AngII 2.在病变的肾小球肾血管中糜酶的表达比 ACE更明显 3.长期用ACEI后局部组织及血浆中的AngII会逐渐恢复到原来. 4.肥胖型的糖尿病肾病患者为什么易发生FSGS,原因是主要通过了非ACE途径激活AngII的I受体,这些病人用ACEI后特别容易发生逃逸现象. 5.肥胖型高血压的特点:RSA↑中枢交感活性↑容量↑靶组织及脂肪组织中有大量的 AT1受体 其原因与体重有关,与AT1受体有关和糜酶有关. 5.转换酶DD基因多态型的患者对ACEI不敏感而ARB不受影响 RAS非压力依赖作用 1、细胞增生、肥大 2、ECM聚积，促进粘附因子生成 3、凝血、抗纤溶 4、ROS生成 5、促进动脉粥样硬化作用 6、胰岛素抵抗、脂质代谢异常 7、直接免疫促进作用 8、钙调素作用 9、促进ET系统作用 10、促进交感N兴奋作用 11、其他 科素亚改善肾缺血的研究 研究显示：虽然扩出球〉扩入球。但不会造成三高骤然下降 2005年研究显示：大剂量ARB氯沙坦能抑制PAI-I—使基质金属蛋白酶减少—使 细胞外基质减少。动物实验：4周前肾小球硬化 4周后肾小球正常了 氯沙坦的代谢产物EXP3179可抑制TXA2抑制血小板聚集和ICAMI的作用。母体的降尿酸作用。 EXP3174阻断AngII的作用是母体的15-20倍。 大剂量ARB培养发现内皮细胞长好了、足突细胞功能恢复正常了（足突细胞长好需要内皮细胞支持作用) Fogo发现应用大剂量ACEI或ARB后可看到肾小球有新生毛细血管袢替代节段硬化的肾小球，可看到细胞外基质的减少,标志着肾小球硬化的逆转 最近陆续报道用超大剂量4-10倍的ACEI和/或ARB后有逆转肾小球硬化的效果。 正常肾脏血管的自身调节功能 正常人肾脏的毛细血管压力是60-80mmHg. 目的是使其毛细血管维持在一个低压工作状态 当血压↑时入球小A收缩(是一种管球反射)防止过高的血压传到毛管内. 当血压↓达60mmHg以下时—肾脏的RAS激活—出球小A收缩—使已经降低的毛管压维持在正常. 但当BP150时就会造成三高 均有RAS的激活 糖肾时BP140就会造成三高 因此降低血压达目标值,降低中心A压是硬道理. 对于有高血压又有蛋白尿:ACEI+ARB+利尿剂+CCB+安体舒通+a受体阻滞剂 九大系列临床研究的荟萃分析显示 BP140/90,GFR每年下降14ml,这对于一个GFR50ml/min的病人3年就进入到ESRD了 如果把血压降至1