microRNA相关问题的计算分析- 附件1.doc

附件2 论文中英文摘要 作者姓名：汪小我 论文题目：microRNA相关问题的计算分析 作者简介：汪小我，男，1980年6月出生，2003年9月师从于清华大学李衍达教授，2008年7月获博士学位。 中 文 摘 要 生物信息学是生命科学与信息科学、控制科学等多学科交叉的新兴解决重要的生物学问题阐明新的生物学规律发挥巨大作用。microRNA（miRNA）一类非编码RNA，它在诸多重要生命过程中起着关键的调控作用，对在疾病的诊断和治疗等方面的应用前景寄予厚望关于的研究是当前生命科学领域最前沿的方向发展本论文运用多种生物信息学方法，对miRNA的进行了多方面的探索，取得了一些创新成果。主要有以下四方面内容： 提出了高效的同源miRNA识别算法，可用于预测远同源的miRNA基因。 要研究miRNA的功能，首先必须找到miRNA。在提出本课题时，用于发现新miRNA基因的实验技术费时费钱，而且很难找到那些表达量较低或者只在特定组织或发育阶段中表达的miRNA。因此通过高通量的计算方法从基因组中筛选出可能的miRNA基因候选集合，可以生物学，对推动miRNA研究具有重要意义。 同源基因预测是一类重要基因识别方法其出发点是利用基因在物种间的保守性寻找已知基因的同源基因。这类方法可以将一个物种中找到的基因及推广到其它物种中。包括人类基因组在内的多个物种的基因组测序完成为开展同源基因预测创造了条件。miRNA同源基因预测的难点在于miRNA只有约22个碱基而基因组，因此常用的序列比对方法只能用来寻找一些在序列上高度相似的miRNA。我们注意到miRNA前体pre-miRNA必须形成一个形似发卡环的RNA二级结构酶加工。虽然miRNA前体序列本身并不一定在物种间保持不变，但其二级结构却往往非常保守。基于上述认识，在综合考虑miRNA成熟体序列保守和前体结构保守的基础上，提出了将序列比对与结构比对相结合的miRNA同源基因识别方法miRAlign。达到了国际上公开发表的同类算法中最高的敏感性和特异性，可用于预测远同源的miRNA基因对miRNA的识别和进化模式研究具有重要价值。miRAlign网页版计算服务被点击使用余次。 （2）研究了miRNA在脊椎动物中的进化模式，为全面了解miRNA的功能及其在物种进化过程中的作用提供了新的视角。 在开展本项研究工作时，人们对miRNA这类重要调控因子的进化特性还知之甚少大部分miRNA被认为在漫长的物种进化过程中高度保守、一成不变的。利用miRAlign方法当时所有已测序的动物基因组已知miRNA的同源基因研究了miRNA在脊椎动物中的进化特性。发现新产生的miRNA会经历一个近似中性进化的过程, 逐渐固定下来, 并在进化上趋于保守；观察到miRNA在物种进化过程中存在系特异性（lineage-specific）的大规模复制现象，这种拷贝数的大量扩增对miRNA在胚胎发育的特定阶段完成重要生物学功能具有重要意义；miRNA基因在串连复制后, 同源的miRNA前体会选择其发卡环不同臂上的序列作为成熟体, 从而大大增加了miRNA新功能产生的可能性。这些表明, miRNA这一类重要的调控因子在进化过程中是十分活跃的，并且有着复杂的演化模式这为全面了解miRNA的功能及其在物种进化过程中的作用提供了新的视角。这些观察和推测陆续得到了国际上后续研究报道的支持。 （3）利用比较基因组学方法研究miRNA的转录调控机制，提出了序列比对与识别相结合的序列调控元件分析方法。 随着对miRNA研究的深入，miRNA本身的表达调控成为研究的焦点。miRNA的表达过程受到严格的调控，其中转录是最主要的调控环节。研究基因转录调控的重点是找出基因启动子区域中不同转录因子的结合位点，基因的转录调控网络。但由于转录因子结合位点通常都短，并具有一定的简并性，所含信息量有限，因此基于单一物种DNA 序列信息的转录调控元件分析结果有很高的假阳性率。预测miRNA基因的转录调控网络建立了一套基于遗传印迹的转录调控元件识别方法，被成功地用于分析果蝇miRNA基因的转录。（4）开发了新一代的基因核心启动子计算机识别方法，能成功预测出大部分已知人类miRNA的核心启动子。 基因启动子起始时间和表达程度识别是基因转录调控研究中的关键和难点。由于人类基因组中miRNA的转录起始位点往往远离成熟体，加之初始转录产物pri-miRNA在细胞核内被迅速加工，使得通过实验手段获取miRNA启动子非常困难，仅有人类miRNA启动子被验证DNA序列的信息难以准确预测启动子miRNA启动子的识别成为miRNA功能研究中主要瓶颈之一 本论文在国际上率先提出了DNA序列和启动子实验数据研究在敏感性特异性方面均优于国际上的启动子识别microRNA；识别；进化；Co