头孢曲松--20年 新视角、新观点与新发现.docVIP

头孢曲松--20年 新视角、新观点与新发现 北京大学临床药理研究所? ???肖永红20年前,头孢曲松由罗氏制药有限公司研究开发并成功上市,由于其广谱、高效的抗菌活性以及每日一次使用的优点,迅速获得临床医师认可,并成为临床最为常用的抗菌药物之一。值头孢曲松上市20年之际,有关微生物、临床、药学专家从抗菌药物与感染性疾病研究的新观点、新视角对头孢曲松进行了客观评估与深入讨论,为临床用药提供指导,现就头孢曲松高峰论坛资料整理如下,供同行参考。 ?1 抗菌药物PK/PD与头孢曲松的特点?? ??抗菌药物PK/PD与Monte Carlo 模拟???? 按照抗菌药物药代动力学/药效动力学(PK/PD)特点,抗菌药物可以分为浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物。对于浓度依赖性抗菌药物,曲线下面积0-24/最低抑菌浓度(AUC0-24/MIC)能较好预测抗菌药物的临床疗效。相反,对于时间依赖性抗菌药物,如β内酰胺类,药物浓度高于MIC的时间(TMIC)能较好预测抗菌药物临床疗效。研究表明,预期要取得较好临床疗效,β内酰胺类抗菌药物TMIC需要超过40%,喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125,氨基糖苷类峰浓度(Cmax)/MIC最好在10以上。但如何利用PK/PD研究成果指导临床实践是至关重要的问题。??? 研究发现,群体药代动力学参数为正态分布特征,细菌对抗菌药物的敏感性分布呈现非正态分布特点。如何利用这两种不同数据找到对每例患者适用的概率的研究发现,Monte Carlo 模拟能较好地满足临床需求,利用Monte Carlo模拟可以评价或比较不同抗菌药物在治疗细菌感染时,临床获得成功的可能性。???? 头孢曲松的PK/PD特点 静脉滴注1 g头孢曲松后, 血药Cmax约为150 mg/L,药物清除半衰期(T1/2)为 6~8 h。从PK/PD角度来看,头孢曲松的这些特点,使其在每日1次给药的情况下能很好满足TMIC的要求。??? ?Frei等利用Monte Carlo模拟比较头孢曲松 (1 g, QD)、左氧氟沙星(500 mg, QD; 750 mg, QD)、加替沙星(400 mg, QD)对7866株肺炎链球菌(其中青霉素不敏感菌株3273株)获得目标PK/PD的概率,结果发现,头孢曲松对所有细菌达到TMIC 30%与70%的概率为95%与90%,500 mg左氧氟沙星AUC/MIC在30与60的概率为93%与60%,750 mg时概率为95%与85%,加替沙星为98%与90%。Burgess利用Monte Carlo模拟比较了常用药物对肠杆菌科细菌的目标PK/PD概率(表1),这些结果提示,头孢曲松对临床常见致病菌仍然具有良好应用前景。????表1 常用抗菌药物对肠杆菌科细菌目标PK/PD值达标概率(%)????抗菌药物抑菌目标杀菌目标????PK/PD值概率*PK/PD值概率*????头孢曲松1 g, QD8178????头孢曲松2 g, QD8482????氨曲南1 g, Q8H8784????氨曲南2 g, Q8H9086????头孢他啶1 g, Q8H8785????头孢他啶2 g, Q8H9585????头孢吡肟1 g, Q12H9388????头孢吡肟2 g, Q12H9591????哌拉西林/他唑巴坦3.375 g, Q6H8778????哌拉西林/他唑巴坦4.5 g, Q6H8883????替卡西林/克拉维酸3.1 g, Q4H8481????替卡西林/克拉维酸3.1 g, Q6H8174????厄他培南1 g, QD9795??? ?*碳青霉烯、青霉素类、头孢菌素抑菌目标PK/PD参数值分别为TMIC ≥20%、≥30%、≥40%;杀菌目标参数值分别为≥40%、≥50%、≥70% 2 临床抗感染指南与头孢曲松的地位???? 社区获得性肺炎(CAP)与头孢曲松???? CAP是常见感染性疾病,各国专业学会在循证医学基础上制定了各自的临床指南,其中尤以美国感染病学会/美国胸科学会(IDSA/ATS)2007年修订版指南在我国影响较大。该指南按CURB-65原则对CAP患者严重程度进行分类,其中伴有合并症的门诊治疗者、非ICU住院患者、入住ICU但无特殊耐药情况者推荐使用头孢曲松、呼吸喹诺酮、厄他培南,这些药物的共同优点是对肺炎链球菌包括青霉素不敏感株具有良好活性, PK/PD特性优秀,每天1次给药,极为方便,安全性较好。??? ?CAP 常见细菌性病原体包括青霉素中介肺炎链球菌(PISP)对头孢曲松敏感,因此头胞曲松几乎被所有国际指南推荐用于治疗CAP。根据循证医学证据,下列情况首选头孢曲松(或联合阿奇霉素): 无需监护的重症CAP; 非假单胞菌G -杆菌感染