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人类疾病动物模型的意义和应用 1The significance and application of animal model of human disease2为生物学、医学、药学研究建立具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料实验病理学和实验药理学的基本研究方法广泛用于人类疾病的病因、发病机制、防治技术和防治药物的探索研究中3现代生物学技术被应用到动物模型研究中建立了许多转基因和基因敲除动物模型不仅加速了人类疾病动物模型研究的进程也丰富了动物模型的种类和内容。有资料记载的模型已有4000余种加上利用现代生物学技术制作的动物模型种类更多。然而真正能够保存下来并得到广泛应用的动物模型不足二分之一。4动物模型在研究人类疾病中的意义和作用优越性利用动物进行模拟实验可免去对人体的伤害可以严格控制条件排除各种干扰提高复制成功率和缩短病程便于实验的多次重复便于实验样品的全面采集5动物模型在研究人类疾病中的意义和作用局限性利用动物进行模拟实验可免去对人体的伤害可以严格控制条件排除各种干扰提高复制成功率和缩短病程便于实验的多次重复便于实验样品的全面采集6因此 用某一种动物得出的实验结果不一定适用于另一种动物 如果想肯定一个实验结果 最好采用两种以上动物进行比较观察而且其中一种应是非啮齿类动物。用动物模型所得出的结论更不能简单地照搬到临床通过动物模型筛选的药物必须再经临床试验的检验。7现代实验医学已形成大量动物模型而且还不断改进、不断增加。可以从不同角度、按不同标准对众多的模型进行分类。8一、按模型的复制途径分类按模型的复制途径动物模型可分为自发性和诱发性1.自发性动物模型未经人为干预在自然情况下发病。这种模型通常通过培育近交系动物和发现突变系动物来获得。模型的分类9如AKR小鼠的白血病、C3H小鼠的乳腺癌自发性高血压大鼠、肥胖症小鼠等。这类模型由于疾病的发生、发展与人类相应疾病很相近有很大应用价值。模型的分类102. 诱发性动物模型对实验动物施加人为处理出现与人类疾病类似的改变即复制动物模型简称“造模”。例如结扎家兔冠状动脉复制心肌梗死模型。这类模型制作方法一般比较简便实验条件容易控制 因而应用范围很广泛。模型的分类11模型的分类3转基因和基因敲除动物模型转基因动物基因敲除动物12模型的分类到目前为止已建立了数千种转基因和基因敲除动物广泛应用于多个研究领域并取得了许多有价值的研究成果。然而制备上述动物需要熟练的操作技术成功率不是很高仪器价格昂贵很难在短期内制备出大量模型动物。13二、按实验所用对象分类按复制模型所用的对象可分为整体动物模型和离体实验模型。1.整体动物模型通常所说的动物模型都是指整体动物模型造模是在动物体内invivo进行。模型的分类142.离体实验模型实验是在体外in vitro进行包括各种体外的器官、组织、细胞培养。由于体外培养所使用的材料通常都取自实验动物因此可视为整体动物模型的延伸和扩展。模型的分类15离体模型有一定优点减少动物的使用量控制实验条件实验周期短能大量重复等。但离体模型脱离了完整机体的内环境和多层次的调节机制对体外实验所能施加的干预因素比较少因而使用时会遇到许多限制。整体模型和离体模型应该说各有所长可以优势互补。模型的分类16三、按复制动物模型的目标分类1.独立疾病模型能模拟人类发生的各种独立疾病如胃溃疡、肾炎等。这类模型构成人类疾病模型的主体是本课程讨论的主要内容。模型的分类172综合征模型模拟人类的综合征syndrome。综合征并非独立疾病而是发生在不同疾病或病理情况下某些症状、体征的组合。例如以心脏房室传导阻滞、突发性意识丧失为特点的Adams-Stokes综合征以暴发性肺间质及肺泡水肿为特点的急性呼吸窘迫综合征ARDS、代谢综合征、更年期综合征等。模型的分类18心脏房室结部位注射无水酒精造成房室传导阻滞模型静脉注射油酸造成呼吸窘迫。这类模型常常只能模拟实际临床综合征的某些特点且造模方法与实际病因可能相距甚远。模型的分类193. 基本病理过程模型是模拟病理过程作为目标病理过程不同疾病中一些共同的改变。如发热、休克、弥散性血管内凝血DIC、电解质紊乱等均可作为模拟的目标复制相应的动物模型。模型的分类20四、按中医理论体系分类按中医理论体系建立合适的动物模型一直是中医药研究的重要课题。1960年邝安堃等用大剂量肾上腺皮质激素复制了小鼠阳虚模型迄今已创建了20多类中医证候动物模型并编著了“中医证候动物模型实验方法”一书。但模型的评价标准、观察指标等也有待进一步完善和改进。模型的分类21首先要挑选实验动物。由于动物模型种类繁多涉及的实验动物多种多样因此难以归纳出普遍的原则。一般在选择动物时应考虑以下几方面的因素221.相似性动物模型与人类疾病相似。例如高血压模型—自发性高血压大鼠扩张性心肌病—叙利亚金