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蛋白尿的发生机制临床肾脏病 饶向荣 无论患者是表现为严重的先天肾综、大量蛋白尿，还是表现为中等程度的蛋白尿，疾病常进展到终末期肾脏病（ESRD）； 由于许多患者的发病年龄不尽相同，临床表现可以出现变化，故对这些疾病进行分类较为困难； 近年来对某些疾病的遗传学背景有了深入的研究，例如：某些遗传性肾病综合征和局灶节段肾小球硬化之间的重叠； Fenestrated Endothelium 有孔的内皮 内皮与滤过的关系还知之甚少： 内皮有许多开口，直径为70 -100 nm 故称为 “ Fenestrated Endothelium ” ； 内皮在成熟的小球没有几何学上的隔膜，为血浆中的大分子的主要滤过屏障； 近年来研究证实： 足细胞由来的VEGF（vascular endothelial growth factor）在内皮的发生和维持开口非常重要； 内皮表面有许多带负电荷的多糖-蛋白复合物：蛋白多糖、涎(唾液)蛋白，目前为止，尚缺少这些这些物质参与滤过的直接证据。 Glomerular Basement Membrane 肾小球基底膜（GBM） GBM为无细胞性基质， 厚度为 300 -350 nm ，为毛细血管提供结构支持； 主要由IV型胶原（ IV-col）, 蛋白聚糖（proteoglycans）, 层粘连蛋白（ laminin）和巢蛋白（nidogen ）等组成。 IV型胶原 （IV-col） 胎儿时期, 三重螺旋 IV-col分子包含有: 1(IV) 和2(IV) 链,比例为 2:1 ； 成人阶段包含 3(IV), 4(IV), 和 5(IV) 链，比例为 1:1:1 ； 交叉连锁的 IV-col 主要为GBM提供弹力，但不提供分子屏障和电荷屏障； 这种观点在 Alport‘s syndrome 得到一定的支持， IV-col 改变明显，而蛋白尿却不多。 Laminin对GBM的重要性 层粘蛋白（Laminins，LM） 为大的异源三聚体蛋白，主要与细胞分化和粘附有关； LM的解剖学功能 ：聚集成GBM上的LM网络。 在胎儿时期的 GBM内的LM-10 (α5: β1:γ1), 成年后逐渐被LM-11 (α 5: β 2: γ 1)取代； LMβ2 基因敲除小鼠 会出现 LM-11缺失、蛋白尿和新生儿死亡。 LMβ2 基因突变会引起Pierson‘s 综合征, 一种 早期发生的先天性、致命性综合征。 Podocyte Slit Diaphragm（足细胞裂孔隔膜） 足细胞裂孔隔膜（PSD）于肾小球滤过直接和重要的相关； PSD上的某些蛋白参与蛋白尿的发生； 这些蛋白构成复杂的结构，在参与组成PSD的同时，并与细胞内的肌动蛋白细胞骨架相链接。 这些蛋白参与滤过的信号转换； 这些蛋白功能障碍或其相关的基因突变，均能引起蛋白尿。 足细胞裂孔隔膜蛋白 CD2AP  CD2AP 是一种 胞内蛋白，最先认为是一种T淋巴细胞CD2调节蛋白； 这种蛋白存在于肾小球足突裂膜孔区域，与nephrin 和 podocin 的胞内部分相互作用，参与细胞的内吞作用和信号传递； 大多数 CD2AP敲除小鼠将在6-7周死于肾综； 存在 CD2AP 等位基因缺陷的人，将出现 一种复杂的肾病表现； 表现为不同程度的肾炎和肾小球硬化； 因此， CD2AP 被认为是肾小球肾炎的易感基因。 ??FAT1 and FAT2 FAT1和 FAT2 为巨大的裂孔膜跨膜蛋白 ，包含 34 串联的 钙粘蛋白样复合体。 FAT1缺失 小鼠可以导致 裂孔隔膜消失、蛋白尿 、前脑和眼缺陷，以及围产期死亡； FAT2缺失 只引起蛋白尿； P-cadherin （钙粘蛋白）和连接粘附分子-4（junctional adhesion molecule 4） 也证实存在于裂孔隔膜 ，但前者并非肾小球滤过必不可少的；后者的作用有待于进一步阐明 。 ?Podocin 足细胞裂孔隔膜处足突质膜上有特异表达的寡聚体； 对激素抵抗的先天性肾病综合征的原位基因 (NPHS2)克隆过程中发现了 Podocin单独存在于裂孔隔膜上，发夹样的膜连接蛋白，两端插入细胞内。 Podocin 与细胞内的 nephrin 、Neph1和CD2AP的细胞内段相互作用； Podocin基因敲除小鼠出现严重的蛋白尿，而且出生几天后即死亡。 ZO-1 一种广泛存在于细胞内和隔膜区的与上皮细胞紧密联结项关的蛋白； 功能上和 Nephrin家族相互作用，确切作用好有待于探讨。 Podocyte Injury and Proteinuria 肾小球性蛋白尿是肾小球受损的标志； 正常情况下，分子量比白蛋白大的蛋白质不能够通过滤过屏障，而低分子量蛋白质能通过， 且部分在近端小管被重吸收