分子对接在药物学的应用2.pdfVIP

分子对接及其在药物设计中的应用 第一章分子对接及其在药物设计中的应用 1.1引言 随着 x一射线衍射以及核磁共振等技术的发展，越来越多的生物大分子的 三维结构被测定出来，所以基于受体结构的药物设计(structure-baseddrugdesign, SBDD)也就更具现实意义，近年来不乏成功的例子 ’一，，。基于受体三维结构的 药物设计方法有:全新药物设计 (denovodrugdesign)和分子对接法 (dock), 有人也将分子对接当作诸多全新药物设计方法中的一种。 分子对接法将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向 和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子 对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好结合性的小 分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物。分子对接法的主要优点是: 首先，小分子配体基本上来自现有化合物数据库或制药公司自己的法人数据 库，合成路线比较成熟，而且其中很大一部分可以向供应商定购，如MDL/ACD 中的所有化合物均可购买到。因此，分子对接方法可以大大加快先导化合物的 发现进程;其次，分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能比较好 的避免其他方法中容易出现的局部作用较好，而整体结合欠佳的情况。 1.2分子对接法的基本原理 配体与受体的结合过程是一个很复杂的过程，涉及到配体和受体的去溶剂 化、配体和受体 (主要是活性位点处的残基)的构象变化以及配体与受体之间 的相互作用。由方程 (1)知，配体与受体的结合强弱取决于结合过程的自由 能变化; 中国科学院上海药物研究所博士学位论文 AGbinding=-RTInK; (1) 其中Ki是药物与受体的结合常数。而结合自由能又可以表示成: 4Gbinding=AHbfnding一TASbinding 2〔) 大部分的分子对接法忽略了全部的墒效应，而在焙效应中也只考虑配体与 受体的相互作用能。配体与受体的相互作用包括静电作用 (E,__.)、范德华 作用 (Eww.)和氢键相互作用 (Ehbond)，即 Einemedon=E,, +Eeiee-oosmiie+Ehbond (3) 根据所采用的力场的差异，(3)式中的氢键作用可以显式地表达，也可以 通过调整相应原子的范德华半径来处理，或者将其包含在静电作用能中。 根据分子对接程序寻找配体与受体的结合构象的方法的差异，可以将分子 对接程序分为: (们 局部优化法不对配体和受体进行构象搜寻，只是对初始构象进行 优化，得到配体与受体结合的一个局部最优结合构象; (2) 树搜寻法 采用树搜寻中的深度优先或广度优先有哪些信誉好的足球投注网站方法，通过 有限的步骤，找到一个相对较好的局部最优结合构象; (3) 全局优化法在进行构象搜寻时，利用模拟退火算法或遗传算法， 寻找配体与受体的全局最优结合构象 (受问题规模以及计算资源 的影响，一般难以找到真正的全局最优值)。 不同的程序用不同的方法处理配体与受体结合时的柔性问题，有的方法将 受体和配体都当成刚性的，有的只考虑配体的柔性，而有的程序则同时考虑受 体与配体的柔性。 1.3Docking Docking是Sybyl中的一个模块，可用于计算配体与受体之间的相互作用 能，也可用于复合物的结构优化。 为了减少计算量，Docking并不是每次都要计算每个配体原子与所有受体 中国科学院上海药物研究所博士学位论文