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32 第39卷，第 2期 安 徽 化 工 Vol_39．No．2 2013年 4月 ANHUICHEMICAL INDUSTRY Apr．2013 氮红霉素的合成工艺研究 陈世坤 (武汉理工大学化工学院，湖北武汉 430070) 摘要：以红霉素E肟(I)为原料，经贝克曼重排反应得到6,9一亚胺醚 (Ⅲ)后 ，再经NaBHd7HO·CeC1，催化体系还原及水解等步骤最终 得到高收率、高纯度的氮红霉素(V)。以化合物 I计算，化合物V的收率为91．7％，经HPLC检测纯度为99．2％。此次研究改变了重排反 应和还原反应中的催化剂 ，使整个工艺的收率大大提高，且成本有所下降。 关键词：红霉素；贝克曼重排 ；硼氢化钠；氮红霉素 doi：10．39696．issn．1008-553X．2013．02．009 中图分类号：TQ465．5 文献标识码：A 文章编号：1008—553X(2013)02—0032—04 阿奇霉素是近十几年来应用最为广泛的第一个 15 之一化合物Ⅲ的还原方法主要有两种：一是贵金属催化 元氮杂环的内酯类抗生素，为第二代红霉素的主要代表 还原法l8_l卅；二是硼氢化钠还原法 阍。贵金属催化还原 品种，具有优 良的生物和药理活性11『。阿奇霉素 自上市以 法成本高，不宜工业生产。国内目前采用的是硼氢化钠 来 ，全球的销售额呈现出逐年上升的势头，2003年达到 还原法，但此法面临着收率低，杂质多，难以符合要求等 历史的巅峰(20．1亿美元)。至今，其销售额仍在全球处 问题。本研究以NaBH4／7H20C·eC1体系作为催化剂，水 方药市场上名列前茅，具有极大的市场经济前景2[】。 解后化合物V以化合物Ⅲ计算收率为94．2％，纯度达到 氮红霉素(V)是阿奇霉素合成中不可或缺的重要 99．2％。既提高了产物的收率和纯度，也解决了贵金属催 中间体 ，是由红霉素E肟(I)经贝克曼重排得到6,9一 化还原法成本高的问题。 亚胺醚(Ⅲ)后，再经还原和水解反应得到的。 1实验部分 ． 在氮红霉素的合成工艺中，贝克曼重排反应和还原 1．1主要仪器与试剂 反应一直是研究的重点和难点，是影响氮红霉素最终收 XT一4A型显微熔点测定仪(温度计未校正)；Bruker 率的关键步骤。其中，贝克曼重排反应的产物主要有三 Tensor27红外光谱仪；BrukerARX一400核磁共振波谱 种3[-51，即9，11一亚胺醚(Ⅱ)、化合物Ⅲ和内酰胺 ，这三种 仪，TMS为内标；ZAB—HS质谱仪；Agilentl010高效液相 ＼Z 产物的比例随反应条件的改变有很大差异。当前，贝克 色谱仪 。 曼重排反应都是以对 甲基苯磺酰氯为催化剂，在碱性条 红霉素E肟和氮红霉素(上海谱振生物科技有限公 件下完成的 。在此催化剂条件下，存在着操作繁琐，收 司)；6,9一亚胺醚对照品(北京理工大学)；碳酸氢钠、硼 率不高，产物杂质多，纯度不高等问题。此次研究是以甲 氢化钠、甲基磺酰氯、7H20·CeC1，、一水柠檬酸均为化学 基磺酰氯为催化剂，最终化合物Ⅲ的收率为97．3％，纯 纯；丙酮、二氯甲烷、甲醇等均为分析纯。 度达到98．7％，并且研究发现，随着反应物量的增加，产 1．2合成路线(图1) 物的收率和纯度有提高的趋势。贝克曼重排反应的产物 H H 见克曼重排