作业模板-盐酸特马沙星.doc.doc

盐酸特马沙星(Temafloxacin Hydrochloride) [异名] Teflox, Omniflox, TA-167. [化学名] 1-(2, 4-Difluorophenyl)-6-fluoro-1, 4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3- quinolinecarboxylic acid monohydrochloride. [开发单位] Abbott (美国) [首次上市时间和国家] 1991年，瑞典。 [性状] 白色结晶性粉末，无臭。溶于热乙醇，不溶于甲苯和苯。mp 300℃。 [药理作用]　DNA促旋酶抑制剂。本品与其他喹诺酮类药物如左旋氧氟沙星作用机理相同，可专一性地作用于DNA旋转酶的A亚基上，使细菌停止生长。本品对革兰氏阳性菌、G+需氧菌、G-需氧菌、呼吸道致病菌、生殖器、肠道致病菌和厌氧至病菌有抑制作用。 [适应症] 泌尿道感染、慢性支气管炎。 [推荐合成路线][1~2] 一、2, 4, 5-三氟苯乙酮(2)的制备 将无水三氯化铝(29.33 g, 0.22 mol)置反应瓶中，于室温，搅拌下滴加乙酰氯(10.7 mL, 0.15 mol)，于50℃搅拌1 h，再滴加1,2,4-三氟苯(13.2 g, 0.1 mol)，0.5 h内滴毕，于80℃搅拌22 h。反应毕，冷却至室温，将反应物倒入冰(200 g)和浓盐酸(25 mL)中，搅拌0.5 h。用二氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用稀盐酸和水洗涤，无水硫酸钠干燥。回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp 69℃/1.07 kPa，得无色油状物2(13 g, 75%)。 二、2, 4, 5-三氟苯甲酸(3)的制备 将氢氧化钠(42 g, 1.05 mol)、工业漂白剂(2.5 L)*和水(10 mL)置反应瓶中，于搅拌下滴加2(91.5 g, 0.52 mol)，25 min内滴毕, 于25℃搅拌22 h。反应毕，向反应物中加入10%硫化钠溶液使过剩的次氯酸钠分解**。再用浓盐酸调至pH 2，析出固体，过滤，水洗数次，干燥。水层用二氯甲烷提取数次，无水硫酸钠干燥。回收溶剂，析出固体，共得白色粉未3(86.7 g, 94 %), mp 96~98℃。 三、(2, 4, 5-三氟苯甲酰)乙酸乙酯(4)的制备 将3(9.65 g, 54.8 mmol)和氯化亚砜(45 mL)置干燥反应瓶中，于80℃搅拌4 h。反应毕，减压回收过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物***。 将丙二酸单乙酯(17 g, 128.8 mmol)，双喹啉(5.0 mg)和无水四氢呋喃(350 mL)置干燥反应瓶中，于-30℃，搅拌下滴加2.6 mol/L正丁基锂的正已烷溶液直至于-5℃出现粉红色为止****。再于-50℃滴加上述酰氯溶于无水四氢呋喃(70 mL)的溶液，于0.5 h滴毕，自然升至室温，用1 mol/L盐酸调至pH 7，用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，得淡黄色油状物4(13.2 g, 98%)。 四、3-(2,4-二氟苯胺)-2-(2,4,5-三氟苯甲酰)丙烯酸乙酯(5)的制备 将4(8.4 g, 34.1 mmol)、原甲酸三乙酯(85 mL, 51.2 mmol)和乙酸酐(21.5 mL, 153 mmol)置干燥反应瓶中，于125℃搅拌2 h******。反应毕，减压浓缩。向剩余物中加入二氯甲烷(100 mL)中和2,4-二氟苯胺(3.82 mL, 37.5 mmol)，于室温搅拌45 min，回收溶剂。向剩余物中加入乙醚-正已烷(9:1, V/V)，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色粉未5(8.0 g, 61%), mp 85~87℃。 五、1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(6)的制备 将5(6.85 g, 17.8 mmol)和无水四氢呋喃(100 mL)置干燥反应瓶中，于室温，加入60%氢化钠(730 mg，18.3 mmol)，在氮气保护下