渗透泵药物释放速率的影响因素研究.docVIP

PAGE  PAGE 8 渗透泵药物释放速率的影响因素研究 [摘要]：缓控释制剂包括骨架型、膜控型、渗透泵性、植入型和注射型等类型制剂，其中渗透泵因具有零级释药的特征，并且释药速率受介质环境的pH值、胃肠道蠕动和食物等因素影响小以及体内外释药相关性较好等特点，已成为缓控释制剂的典型代表。随着近年来国内外对渗透泵制剂的不断研究，已有多种渗透泵制剂上市。本文以渗透泵的作用机理为出发点，从分类、药物溶解度、渗透压、释药孔及包衣膜五个方面，综述渗透泵控释制剂药物释放速率的影响因素。 [关键词]：渗透泵；释药机理；分类；影响因素； 渗透泵控释制剂是以零级释药为基本特征、以膜内外的渗透差为释药动力的一种新型药物传递系统，其独特的释药方式和恒定的零级释药速率引起人们的普遍关注，渗透泵控释制剂是目前控释效果最为理想的控释???术之一，已经成为控释制剂的典型代表。与其他的缓控释制剂相比渗透泵控释制剂具有释药行为不受介质环境 pH 值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性良好;药物以零级速率释放;明显减少服药次数，提高患者服药的顺应性和有效性;开发周期较短，易于实现工业化生产的独特优势。 现就机理、分类、药物溶解度、渗透压、释药孔及包衣膜等方面的研究进行综述。 1.渗透泵型控释制剂释药的机理 渗透泵片利用了渗透压原理，通过半透膜进入片芯内的水分,使片芯中的药物和渗透压活性物质(双层片中是助推层物质)溶解和溶胀,产生具很高渗透压的药物饱和溶液。而因为包衣膜为相对刚性结构,随着水分的继续进入,在片芯中产生一个较高的静水压,压迫药物的饱和溶液从释药小孔中以恒定速率持续释出。其释出量与进入膜内的水量相当,直到药物溶尽,溶液不再饱和时,释药速率才逐渐减小[1]。其释药速率可从下面的公式中计算得到： dm/dt=A·Lp（σΔπ-ΔP）·Cs/h （1） dm/dt 为药物的释放速率 ，A 为膜面积 ，h 为包衣膜的厚度，σ 为包衣膜对药物的反射系数， Lp 是包衣膜对水分的渗透系数，Δπ 为包衣膜内外的渗透压差， ΔP 是包衣膜内外的静压差，Cs是药物在片芯中形成的药物溶液的浓度[2]。当流体静压差与渗相比，Δπ》ΔP 时，且衣膜内渗透压又远大于膜外渗透压时，上式可简化为:dm/dt=A·K·Δπ·Cs/h （2） 公式中 K，Δπ 为常数， 故只要片芯内药物浓度 C 不变，即可获得恒定的零级释药速率。 2渗透泵型控释制剂释药的特点 2.1零级速度释放 零级释放即药物在释放周期内释放速率不随时间变化而变化。如在陈存香[3]等进行的法莫替丁单室单层渗透泵片的制备中可保证药物24h零级释放 ，积累释药率93%。因此使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小，非常适合于治疗指数小的药物。 2.2释放时间延长 相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长(通常为12～24小时)，因此可减少服药次数，方便患者，对于半衰期短需频繁服用的药物相当适用。如周苏等[4]设计的甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片处方在12h内可稳定释药且完全吸收，较样品释放时间有较大的延长。 2.3影响释放的因素少 相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH值、胃肠道蠕动等)影响小，因此个体差异小。以陈存香[3]等进行的法莫替丁单室单层渗透泵片的制备为例，在试验中分别采用0.1mol/L的盐酸和pH4.5，pH6.8，pH7.4的磷酸缓冲液为释放介质，在24小时内的释放度测定结果表明pH对药物的释放无明显影响。 王艳明等[5]的自制益智方渗透泵片，实验随机选择了0.6mm孔径益智渗透泵片，用转篮法，以脱气去离子水为介质，分别以100、50、25r/min的转速测定栀子苷累积释放度。实验结果显示12h内，不同转速之间释放曲线f2因子均大于50，不同转速下片剂释放曲线基本相似。因此益智微孔渗透泵片释药基本不受胃肠道动力变化的影响。 3 渗透泵型控释制剂释药的分类 3.1双室渗透泵控释制剂 渗透泵片主要有单室和双室两大类，其中, 双室渗透泵片具有双层片芯结构，以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混合液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后药物溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。此技术适用于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但因其制备工艺较为复杂, 目前暂无产品上市。 3.2单室渗透泵控释制剂 单室渗透泵控释制剂的片芯包含药物和渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一释药小孔。口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，渗透活性物使膜内产生较大的渗透压，从而将药液以恒定的速率压出释药孔