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论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理  PAGE - 5 - 题目(中)论退烧药中有效化学成分的构成及其作用原理 姓名与学号 指导教师 徐伟亮 年级与专业 所在学院 求是学院 一、关键字 退烧 水杨酸类 酰化苯胺类 吡唑酮类 化学合成 副作用 前列腺素 二、引言 发烧作为人体免疫系统重要的调节机制，具有缩短疾病时间、增强抗生素的效果、使感染较不具传染性等众多作用。但如体温超过40℃（小儿超过39℃）则可能引起惊厥、昏迷，甚至严重后遗症，故应及时应用退热药及镇静药（特别是小儿）。 目前主要使用的退烧药包括水杨酸类、酰化苯胺类和吡唑酮类，这些药虽然同时也有抗炎、抗风湿作用，但是由于化学结构与肾上腺皮质激素不同，故也称作非甾体抗炎药（NSAIDs），本文将简单介绍这三类药物的作用原理、制法及对人体危害，并针对对乙酰氨基酚这一目前临床常用药进行重点讨论。 三、正文 炎症是机体对感染的一种防御机制，导致发热疼痛的一个重要物质就是前列腺素（PGs），目前认为前列腺素E(PGE1和PGE2）是引起中枢发热的主要介质之一。前列腺素经体内花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢产生，游离的花生四烯酸可经过两条途径代谢：一条是环氧化酶（cyclooxygenase，COX）途径，另一条是脂氧化酶（lipoxygenase，LO）途径。本文所讨论的几类药物均与切断前列腺素的合成有关。具体途径是抑制环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成。 图1 花生四烯酸代谢途径 水杨酸类药物 图2 水杨酸钠 1938年从柳树皮中提取出水杨酸（salicylic acid），1860年化学合成了水杨酸，1875年发现水杨酸钠具有解热镇痛的作用而应用于临床，但由于其对胃肠道刺激较大，1898年德国化学家Hoffmann从一系列水杨酸衍生物中发现了乙酰水杨酸具有较小的刺激性并且保持相同药效，并将其命名为现在世人熟知的“阿司匹林”（aspirin）。 图3 乙酰水杨酸 目前在临床医学上使用的水杨酸类药物包括乙酰水杨酸铝（aluminium acetyl salicylate）、赖氨匹林（lysine acetyl salicylate，乙酰水杨酸赖氨酸盐）、水杨酸胆碱（choline salicylate）、乙水杨胺（etenzamide，乙氧苯酰胺）、双水杨酯（salsalate）、（diflunisal）和贝诺酯（benorilate）等。 图4 二氟尼柳 乙酰水杨酸铝在胃内几乎不分解，进入小肠才分解为两分子的乙酰水杨酸而被吸收，故对胃几乎无刺激。赖氨匹林因其成盐可增加水溶解度，可以注射给药。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比乙酰水杨酸大，这是由于胆碱的存在加速了水杨酸的吸收。双水杨酸和贝诺酯则是根据水杨酸对胃肠道的刺激主要是游离羧基的酸性所造成的，通过药物前体设计，修饰了游离的羧基，减少了对肠胃刺激，并且利用人体内的酶催化药物水解，释放有效成分从而发挥药效。目前认为，阿司匹林主要通过抑制前列腺素、缓激肽、组胺等的合成产生解热、镇痛和抗炎作用。其中解热机制可能是通过作用于下丘脑替体温调节中枢，使外周血管扩张，皮肤血流量增加，出汗，散热增强而降温。 阿司匹林的化学名为2—乙酰氧基苯甲酸（2—（Acetyloxy）benzoic acid），为白色结晶或结晶性粉末，纯品无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇水汽既缓缓潮解。在乙醇中易溶，乙醚或氯仿中可溶，水、无水乙醚微溶。熔点135~140℃。工业上以乙酸作为催化剂，在70~80℃的条件下，以水杨酸为原料，经醋酸酐化制得。 另外由于阿司匹林能特异性地抑制或减少血小板中的血栓素A2（TXA2）的合成，因而有抗血小板凝聚及血栓形成的作用，可以预防和治疗心肌梗死和动脉血栓。 图5 阿司匹林的吸收谱线 乙酰水杨酸为环氧化酶不可逆性抑制剂，使花生四烯酸的代谢转向脂氧化酶途径，导致过敏反应类的物质增多，诱发哮喘。另外可使胃肠粘膜产生PGI2（前列环素）减少，而PGI2具有抗胃酸分泌、保护胃粘膜和防止溃疡形成的作用，这也是服用乙酰水杨酸造成胃溃疡以至胃出血的原因之一。 酰化苯胺类药物 苯胺具有一定的解热作用，但是由于对中枢神经系统毒性太大而不能药用，如将苯胺乙酰化得到乙酰苯胺，有较强的解热镇痛作用。但它在体内易水解生成苯胺，毒性仍然很大。后来将氨基酚的羟基醚化、氨基乙酰化后得到非那西丁（phenacetin），其解热镇痛作用明