第四章 镇痛药是.doc

第四章 镇痛药 镇痛药(Analgesics)是指作用于中枢神经系统，选择性减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛药（Opioid Agents）。它们通过与体内的阿片受体(Opioic receptor)结合呈现镇痛及多种药理作用，连续使用易产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，因此也称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药(Narcotic analgesics)。受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。 一、镇痛药的分类 ????镇痛药按其来源可分为:阿片生物碱类；合成镇痛药；半合成镇痛药和内源性阿片样肽类四类。按其作用机理可分为：阿片受体激动剂；混合的激动-拮抗剂(阿片受体部分激动剂)和阿片受体拮抗剂三类。阿片受体通常认为至少可被分为μ(mu)、κ(kappa)、δ(delta)三种亚型。吗啡(Morphine)、哌替啶(Pethidine)为μ受体激动剂，强啡肽为κ受体激动剂，脑啡肽为δ受体激动剂，喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(Mixed Agonist-Antagonist)，纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂。 二、阿片生物碱类： ????吗啡是阿片生物碱中的主要成分，具有强的镇痛活性。其它成分尚有可待因、蒂巴因(Thebaine)。可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药。蒂巴因为半合成镇痛药的原料。 ??（一）盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride） ????1．吗啡的化学结构： ????天然的吗啡具有左旋光性，左旋吗啡（(-)-Morphine）是由5个环稠合而成的刚性结构。A、B和C环构成部分氢化的菲环，C和D环构成部分氢化的异喹啉环，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，环D呈椅式构象，环C呈半船式构象，环A以直立键连接在环D（哌啶环）的4位上。(-)-吗啡的构象呈三维的T形，环A,B和E构成T型的垂直部分，环C,D为其水平部分，吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。 2．吗啡的性质： ????（1）吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性。17位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。 ????（2）3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。 ????（3）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。 ????（4）吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。 ????（5）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。 ????吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。 （二）磷酸可待因 (Codeine Phosphate) ????磷酸可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备，产品中可能引入吗啡，药典采用吗啡与亚硝酸反应后，在氨碱性下显棕黄色（可待因无此反应），进行限量检查。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱μ激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，主要用作镇咳药。 三、合成镇痛药 ????对吗啡的结构进行改造发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为：吗啡喃类，苯吗喃类，哌啶类，苯基丙胺类（氨基酮类），氨基四氢萘类等 。 ??(一) 吗啡喃类 ????吗啡喃类合成镇痛药也称吗啡烃类，吗啡化学结构中去掉4，5-醚键，3和17位为氢，7、8位双键氢化，称为吗啡喃，无镇痛活性。17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐的左旋体称为酒石酸左啡诺(Levorphanol Tartrate) 镇痛作用为Morphine的4倍，为μ受体激动剂。17-（环丁烷甲基）-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡烷(Butorphanol Tartrate),为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂，这种混合的激动-拮抗剂(Mixied Agonist-Antagonists)用作镇痛药一般成瘾性小。 （二）苯吗喃类 ????苯吗喃