ATM基因和乳腺癌.ppt

ATM基因和乳腺癌;乳腺癌（breast cancer，BC） 是女性最常见的恶性肿瘤之一。在女性癌症死亡率中位居第二，仅次于肺癌。近年，世界各地的乳腺癌发病率呈上升趋势 。 发病原因 乳腺癌的发病原因目前尚未完全明了，可能与下列因素有关：一是生理生育原因，主要是与雌激素的代谢有关。二是生活方式因素，如高脂肪低纤维饮食，吸烟 等可增加患病风险。三是遗传因素， 一些相关的基因异常可使乳腺癌的 患病风险增加。 ;但大多数乳腺癌的遗传标记难以找到，已知的家族性乳腺癌基因，如BRCA1和BRCA2，他们的突变在遗传性乳腺癌中大约占80%~90%，但在散发的乳腺癌的患者中并不常见。可是散发乳腺癌患者中BRCA1的表达降低，说明存在另外一些控制或钝化BRAC1表达的机制，如启动甲基化或蛋白质泛素化。 乳腺癌病例除与高外显率的突变基因（如BRAC1、BRAC2、TP53）有关外还与??他一些特殊的基因位点有密切的关联，如ATM、PTEN、p53以及其他一些低频的基因（如AR基因、HNPCC基因、雌二醇受体基因）。大约又5%~10%的BC患者涉及到至少一种上述遗传易感基因的改变。;什么是ATM基因？ ATM基因是迄今为止发现的最大的人类基因之一，仅小于营养障碍基因。1988年，Gatti等运用遗传学连锁分析，将共济失调毛心血管扩张症（AT）的治病基因定位于人类染色体11q22-q23；1995年，以色列遗传学家Shiloh确定AT疾病为单基因遗传疾病，并将此致病基因命名为ATM，且克隆了该基因的部分序列，也就说AT疾病的基本病因为ATM基因所致。该基因全长150kb，有66个外显子，在许多组织表达中都表达一个13kb的转录本。整个基因编码一个350kDa的蛋白质，包含3056个氨基酸。ATM基因为核内表达。;ATM基因的主要功能区： ATM基因的主要功能区为磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），它位于ATM蛋白C末端，此功能区主要参与细胞周期的调控、DNA损伤识别和修复。 目前国内外针对共济失调毛细血管扩张的致病基因研究不断增多，自从Swift等学者第一次报道了ATM杂合子患乳腺癌的风险增加后，作为乳腺癌危险因子ATM基因受到国内外学者的关注。 ;概述 相关机制 ATM在乳腺组织的位点和表达 ATM突变类型和乳腺癌发病率的关系 ATM杂合子与乳腺癌发病率的关系 结论;概述： ATM基因也被公认为是一个肿瘤抑制基因，其突变后，抑癌功能随之丧失。很早以前，在该基因被克隆时，Swfit等就提出AT患者的家属患乳腺癌风险增加，并且ATM基因携带者即ATM杂合子其癌变率比正常人增高。在一些上皮样恶性肿瘤如乳腺癌，卵巢癌和宫颈癌中，ATM基因携带者所在的11q23.1区域的杂合性丢失率极高，这表明作为抑癌基因，ATM杂合性改变在癌症的发病机制中起到重要作用。许多研究表明，ATM杂合子携带者患乳腺癌的风险增加。;相关机制 DNA损伤应答是真核用来确保亲代和子代之间信息的精确遗传的关键。 如果DNA修复机制缺陷，修复后仍有损伤的DNA残留，就有可能导致机体细胞内的基因突变，染色体不稳定等异常变化，最终导致细胞转化；如果损伤的DNA与DNA的复制或染色体的分离有关的话，那么它将引起细胞的死亡;如果DNA损伤应答缺陷，会使机体的癌症易感性增强。 ATM基因可以直接或间接的参与DNA损伤修复。ATM基因突变后引起的肿瘤易感性增加可能是由于细胞周期的检测点和DNA修复2个过程均有缺陷的联合作用所致。 见图片;正常的DNA损伤应答 细胞周期循环阻滞 修复DNA;ATM在乳腺组织的位点和表达 乳腺结构中有两种不同的上皮细胞，其中一种为分泌导管上皮细胞，它被一种具有收缩性的肌上皮细胞所包围。 乳腺硬化性腺病为一种乳腺良性损害，这种乳腺增生性疾病表现为广泛纤维化，乳腺增生，及上皮细胞增生。 正常的：ATM在乳腺导管上皮细胞表达，而肌上皮细胞不表达。 不正常：ATM蛋白在乳腺导管上皮细胞和肌上皮细胞中均表达。 ;Hall，Kairouz，Angele等人研究发现ATM蛋白表达水平下降。其可能解释是ATM启动子区域的甲基化。 两个研究组对105个BC患者做了分析，并没有发现ATM启动高甲基化，这说明在许多肿瘤中的基因后生沉默并不是ATM蛋白表达下调的主要分子机制。 Vo等的研究表明在BC中存在ATM表达的后生沉默，ATM功能下降与散发性乳腺癌的发生有关。;一般人群中有1%是ATM杂合子，且有两种不同的类型。一种是一个截断突变的等位基因与一个正常的等位基因组成，另一种是一个错位突变的等位基因和正常的等位基因组成，他们有着不同的癌症患病风险，但后一组易感性更加高。 Cavaciuti，Thompson等的研究说明BC发病