毒理学—靶器官毒理学.ppt

靶器官毒理;造血器官：骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏;血液毒性种类;一、造血功能障碍;药物性再障有两种类型： 和剂量有关：当药物用药达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。如各种抗肿瘤药。 与剂量关系不大，仅个别患者发生再障：多为药物的过敏反应。如氯霉素;发病机理;白血病;巨幼红细胞性贫血;引起巨幼红细胞性贫血的药物： 叶酸拮抗剂：甲氨喋呤、氨苯喋啶、乙胺嘧啶、苯妥因等 影响VB12吸收药物：秋水仙碱、硝普钠、 对氨基水杨酸、新霉素。;粒细胞减少症;1.中性粒细胞生成减少：药物直接损伤造血干细胞或损及分裂期的早期细胞，抑制细胞的分裂和增生。 2.中性粒细胞成熟障碍：维生素B12或叶酸缺乏时或代谢障个碍时、骨髓增生异常综合征、急性白血病等的早期粒细胞发生成熟障碍而在骨髓内死亡，骨髓分裂池细胞可能正常或增多，从而使成熟贮存池细胞减少，也称为无效造血。 3.中性粒细胞破坏或消耗太多：中性粒细胞与抗粒细胞抗体或抗原抗体复合物结合后，被机体免疫细胞破坏。;血细胞破坏增加;对血红蛋白的影响;免疫系统在机体中的作用 抗感染 抗肿瘤（监视） 免疫系统损伤 免疫抑制 免疫增强 ;免疫系统的组成： 器官和组织 中枢免疫器官 外周免疫器官 淋巴细胞 细胞因子;1.中枢免疫器官：包括骨髓、胸腺、（腔上囊） 2.外周免疫器官：包括淋巴结、脾脏及与黏膜相关的淋巴组织。 3.淋巴细胞再循环：血液循环、淋巴液循环;人体主要免疫器官;骨髓 或腔上囊 B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 （人类） 囊依赖性淋巴细胞（鸟类）;二、淋巴细胞;细胞因子是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。 白细胞介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等;第二节 药物对免疫系统的影响; 免疫抑制作用的靶部位;具有免疫抑制作用的药物 ： 1. 肾上腺皮质激素类：可的松、泼尼松等 2. 烷化剂：环磷酰胺 3. 抗代谢药：巯基嘌呤 4. 抗体类免疫抑制剂：抗淋巴细胞球蛋白 、单克隆T淋巴细胞抗体 5. 中药免疫抑制剂：雷公藤、川乌、天花粉等 6. 其他：非甾体类抗炎药、抗生素类、性激素类;超敏反应类型 Ⅰ型反应（速发型变态反应） Ⅱ型（抗体依赖型细胞毒过敏反应） Ⅲ型（免疫复合物介导的过敏反应） Ⅳ型（迟发型过敏反应）;⒈ Ⅰ型（速发型）变态反应： 药物或其代谢产物与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质，如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应。;⒉ Ⅱ型（细胞毒型）变态反应： 药物与体内IgG抗体结合后，在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应。;⒊ Ⅲ型（免疫复合物型）变态反应： 药物与体内IgG、 IgM或 IgA抗体结合后，再与细胞膜蛋白质形成抗原—抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。;⒋ Ⅳ型（迟发型）变态反应： 药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞，再与相应抗原结合后产生炎症反应。;三、自身免疫性疾病;诱导体内自身抗原 刺激机体免疫活性细胞 产生自身抗体，免疫复合物沉积 激活补体，组织损伤;第三节 检测免疫毒性的临床试验;一、肝脏的形态结构;二、肝脏的生理药理功能;三、毒物引起肝损伤的发病原因;细胞毒型肝损伤：主要选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响蛋白质的合成。如四环素引起的肝细胞坏死。 胆汁淤滞型肝损伤：主要是选择性地使胆红质向胆小管排出或由血中摄取受阻所致。;四、毒物引起的肝损伤类型;表5-2 药物引起肝损伤的类型;肝 细 胞 坏 死;凋亡:机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。 ;药物引起肝坏死的机理 1. 自由基形成学说 2. 活性氧形成学说 3. 共价结合学说;脂 肪 肝;引起肝脏脂肪变的机制： 1、脂蛋白合成障碍 2、甘油三酯合成增加 3、游离脂肪酸合成增加 4、脂肪酸氧化减少;引起肝脏脂肪变的药物： 酒精、四环素、甲氨蝶呤、维生素A、水杨酸盐等;胆 汁 淤 积;引起胆汁淤积的作用机理： 1、毛细胆管细胞膜受损，造成胆汁酸分泌功能障碍 2、胆小管管腔不畅，胆汁流动障碍 3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成;血 管 损 伤;纤维化及肝硬化;引起肝硬化的常见因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，