肿瘤学第九章范例.ppt

第九章 肿瘤转移 一、肿瘤多步骤转移机制（如下图所示 ） １、早期原发瘤生长 ２、肿瘤血管生成 ３、肿瘤细胞脱落并侵入基质 ４、进入脉管系统 ５、瘤栓形成 ６、继发组织器官定位生长 ７、转移瘤继续扩散 ;恶性肿瘤局部浸润和血行播散的机制示意图; 二、肿瘤侵袭－－肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统 （一）?? 肿瘤细胞的增殖与扩展 增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础和前提。 ; （二）?? 肿瘤细胞的分离脱落 瘤细胞的分离倾向与细胞结构的变化和粘附力下降相关。从分子角度分析，肿瘤细胞间存在一族调控细胞与细胞之间的粘附作用的分子称为钙粘连素。它们是钙依赖性跨膜粘附分子，具有同种分子亲和性。细胞浆内的钙粘连素与胞浆内连接素结合使其与细胞骨架紧密结合，形成钙粘连素－连接素复合体，起到稳定肿瘤细胞间连接的作用。因此认为，在肿瘤的发生发展的各阶段，钙粘连素对维持多细胞结构起到至关重要的作用。; 细胞外基质（ECM）的降解有利于肿瘤细胞的浸润转移。肿瘤本身可产生多种分解酶（t-PA、n-PA、组织蛋白酶、透明质酸酶、Ⅳ型胶原酶、基质溶解素、肝素酶和凝血素等）。这些有机成分可分解细胞外基质和基底膜，另外，肿瘤细胞的一些代谢产物，如多肽、乳酸等也可进一步溶解小血管基底膜，有助于肿瘤细胞侵入循环系统。; （三）?? 恶性肿瘤的运动性和趋化性 肿瘤细胞具有阿米巴样运动。目前已知的能促进肿瘤细胞运动的因子包括： １、刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：AMF（自分泌运动因子） ２、刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：EGF、类胰岛素生长因子、HGF 、IL-1、IL-3 、IL-6 ３、刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：TGF、干扰素 ; 这些运动因子影响肿瘤细胞表面受体的分布，并调节肿瘤细胞运动过程中细胞与细胞之间、细胞与基质之间的结合。这种调节可能是通过改变受体的配子结合密度来协调细胞粘附和去粘附的周期过程。这个过程至少包括： １、肿瘤细胞受体与周围基质配子的结合 ２、配子－受体结合，调控信号进入细胞内 ３、细胞支架移动使细胞伪足样伸展运动 ; ?? 瘤细胞具有运动能力，不仅在体外细胞培养证实，而在活体内证实瘤细胞有活跃的运动能力。运动方式有两种： １、原位运动：瘤细胞膜突起钻入或其杠杆作用撬开周围组织。 ２、移位运动：瘤细胞发生极化和向前运动，侵入周围组织。 迁入新的部位之后就发生增生、组织溶解、瘤细胞迁移和增生三者周而复始造成不断浸润。瘤细胞的运动能力与细胞本身骨架成分密切相关。 浸润性瘤细胞的粘附力较低，彼此容易分离和脱落。;（四）?? 血管生成与肿瘤转移 １、肿瘤血管形成是肿瘤发生转移的必要条件。 ２、肿瘤血管形成受肿瘤细胞和宿主内皮细胞、上皮细胞、间皮细胞、白细胞分泌释放的多种活性因子诱导。;三、肿瘤转移－肿瘤细胞从循环系统进入继发器官 （一）?? 肿瘤细胞锚定粘附 （二）?? 肿瘤细胞逸出循环系统 （三）?? 肿瘤细胞定位生长 （四）?? 转移的休眠 目前认为肿瘤血管生成缺如和正常机体免疫功能状态是促进转移瘤细胞长期保持休眠状态的两大重要因素。;瘤细胞的化学趋向因子： １、肿瘤组织衍生的化学趋向因子 ２、补体C5衍生的化学趋向性多肽 ３、骨组织衍生的化学趋向因子 ４、其他。FMLP、 t-PA 、N-甲酰甲硫－亮－脯氨酸肽 ; 四、肿瘤转移的器官选择性 １８８９年Paget提出种子与土壤学说，１９２９年，Ewing提出机械和解剖学说。 （一）?? 肿瘤转移的器官选择性规律 （二）?? 肿瘤细胞表型差异 （三）?? 组织器官微环境差异 （四）?? 参与肿瘤转移器官选择性的相关因素 ; 五、研究肿瘤转移的动物模型 实验研究的结果主要看选择的动物是否符合标准。 建立了免疫缺陷性动物模型如裸鼠模型 通过基因定位转导技术可将肿瘤的基因转入小鼠特定组织细胞内，诱发特定类型的肿瘤，并可持续传代。这就是转基因肿瘤转移动物模型 ; 第二节???肿瘤转移的分子生物学基础 一、基因调控下的肿瘤转移 能诱发或促进癌细胞的转移潜能，如Myc Ras Mos Raf Fes Fms Ser Fos P53等，其中Ras基因的活化可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性 Thorgeirssion等首先报道将激活的或实变的Ras癌基因转染给小鼠源性纤维母细胞瘤（NIH3T3）会引起大量的转移，说明Ras癌基因能增强NIH3T3细胞内在的侵袭性。 ; 另一可能与肿瘤转移密切相关的是CD44，也称Pgp1抗原。有研究表明CD44能促进循环肿瘤细胞在继发器官定位，机制可能是通过自身信号传导，促进肿瘤转移多步骤地完成。 Nm23是与肿瘤转移有关的抑制基因，生化分析表明nm-23的基因产物