计算机药物设计方法简述答辩.ppt

计算机药物设计方法简述; 新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作，迫切需要应用新的理论方法和技术加以改进。药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发展起来的。 药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域，始于20世纪60年代，迄今已有40多年。很久以前，药物分子设计就已成为人们的美好梦想，但是，直到物理学、化学、计算机科学和现代生物学有了充分的发展之后、药物分子设计才具有现实的可能性。 ? ;新药研究与开发的过程; (1)随机筛选和意外发现； 这一途径一直是获得先导化合物的最大而且可靠的来源。至目前为止，很多新药的发现，如青霉素、伟哥、阿昔洛韦、溴乙烯脱氧尿甙等，都是研究开发新药过程中意外发现的。 (2)由天然产物中获得先导化合物； (3)生命基础过程研究中发现先导化合物； (4)在药物代谢中发现先导化合物； (5)由配体(药物)－受体相互作用模型推测、设计先导化合物; 近年来，随着计算机技术的发展以及量子化学数据库的不断建立，应用配件－受体相互作用原理，开发了计算机药物设计方法。即以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子构象模拟技术，再根据累积的大量药物构效关系研究成果设计出具有某一药效的先导化合物。目前国外很多制药公司纷纷投人大量的人力物力，建立各种有哪些信誉好的足球投注网站专 家系统和分子结构数据库，大大提高新 药开发的效率。相信在不久的将来， 计算机药物设计方法越发会成为先导 性化合物发掘的主要方向。;;基于结构的计算机辅助药物分子设计方法(stucture-based drug design，SB-DD);(1) 活性位点分析法;神经氨酸酶?氨?GRID程序?神经氨酸酶结合位点 ?胍基取代抑制剂Neu5Ac2en的4-羟基?活性?; 这种方法是通过已知的三维结构的数据库和经过确认可以与靶分子活性部位相结合的化学实体数据库的搜寻来完成。 首先要建立大量化合物(例如几十至100万个化合物)的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”，通过不断优化小分子化合物的位置(取向)以及分子内部柔???键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子。;方 法 数据库搜寻; 用三维结构有哪些信誉好的足球投注网站法设计先导化合物的步骤;(1)在受体结构已知的情况下，分析受体的作用点和形状，根据形状互补和作用位点互补原则反推出配体的特征结构和形状作为药效团。 (2)受体结构或作用机制不清楚的情况下，对一系列活性化合物进行结构－关系研究，并结合构象分析、经验猜测等手段，总结出一些对活性关系至关重要的原子基团或空间结构作为药效团。;Example 1;抗疟原虫药物的设计;Example 3; 近年来，全新药物设计(又称从头设计)越来越受到人们的重视，它根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。 全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有LUDI、Leapfrog，、GROW、SPROUT。;展 望;谢 谢