10 第十章 抗變態反应药物.ppt

第十章 抗变态反应药物Antiallergic Agents;抗变态反应药物作用原理;第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗变态反应药物 Histamine H1-Receptor Antagonists and Related Antiallergic Agents;组胺 histamine 化学名：4(5)-(2-氨乙基)咪唑;形成组胺-肝素蛋白络合物（无活性） 贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 组胺释放 与组胺受体作用; ;1933年：Fourneau和Bovet报道哌罗克生缓解支气管痉挛，而引起研究兴趣。但哌罗克生活性低，未能成药 1940s：结构中引入第二个环可增加抗组胺活性，如苯海拉明和氯苯那敏——第一代经典的抗组胺药物。由于与其它药物结构相似，表现出不同程度的拟交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作用，如发困、口干、视觉模糊等 1980s：寻找副作用小的抗组胺药物，发现阿伐斯汀等第二代抗组胺药物，非镇静抗过敏药。但仍有心脏毒性等副反应 1990s：发现第???代药的体内代谢物如非索那定和光学异构体如左卡巴斯汀H1受体拮抗活性更高——第三代抗组胺药物;一、经典的H1受体拮抗剂 Classical H1-Receptor Antagonists;1、乙二胺类 ethylenediamines;氯环利嗪，Chlorcyclizine：作用时间较长 布克利嗪，Buclizine：还有抗晕动作用（中枢副作用） 羟嗪，Hydroxyzine：抗焦虑药。有抗组胺作用，及镇静、安定及肌松作用 西替利嗪，Cetirizine：H1受体选择性好，作用强，迅速，持久。 为羟嗪的羧酸代谢物，不易穿透BBB，镇静作用少。左旋体比右旋体拮抗活性更强;2、氨烷基醚类 aminoalkyl ether analogs;盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride;合成方法： 1、氯苄经F-C反应得二苯甲烷，再经氧化、还原得二苯甲醇，再与β-氯乙醇脱水成醚，胺化得苯海拉明，最后成盐 2、二苯甲醇与二甲氨基氯乙烷醚化制备 3、二苯甲烷经侧链溴代后直接醚化制取;抗晕动病药物，预防乘车、船引起的恶心呕吐 易吸收，30 min之内起效;优对映体：RR和RS 体。ER = 29 SR构型活性小 SS构型活性最小 氨烷基醚类药物中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，嗜睡副作用轻微;3、丙胺类，monoaminopropyl analogs;马来酸氯苯那敏，Chlorphenamine Maleate;合成方法： 1、2-甲基吡啶X经氯化，然后与苯胺缩合，经Sandmeyer反应得2-对氯苄基吡啶；与溴代乙醛缩二乙醇缩合得缩醛，再与二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏，最后成盐 2、将2-对氯苄基吡啶与二甲氨基氯乙烷直接缩合;为两性离子化合物，不能通过BBB，中枢副作用小 无镇静作用，属非镇静H1受体拮抗剂 临床用途：治疗枯草热、风疹热等;4、三环类，tricyclines;吩噻嗪环;化学名：1-甲基-4(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 药理作用：H1受体拮抗作用强于马来酸氯苯那敏和异丙嗪；有部分抗5-羟色胺和抗胆碱作用，并可抑制醛固酮和ACTH的分泌 临床用途：治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。;合成方法：苯乙酸与邻苯二酸酐反应得亚苄基酞，经水解、锌粉还原、脱水、氢化、环合等反应制得二苯并环庚酮，再经溴代、脱溴化氢、格氏反应和脱水反应而得;;化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚并[1,2-b]噻吩-10-酮反丁二烯二酸盐 双重药理作用：H1受体拮抗剂作用 + 过敏介质释放抑制作用 为碱性抗过敏药。 临床用途：对内源性及外源性哮喘有防治作用，对过敏性鼻炎、皮炎和结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制、嗜睡副作用;二、非镇静H1受体拮抗剂 Nonsedative H1-Receptor Antagonists;引起抗组胺药物副作用的原因： 对H1受体的选择性差，产生抗5-羟色胺、抗胆碱和抗肾上腺能和安定副作用 ——改造结构 药物进入CNS，中枢副作用 ——改善药动学特征;特非那定 Terfenadine 药理作用：外周H1受体选择性拮抗剂；还具抑制过敏介质释放的作用。不进入大脑，无中枢镇静作用，对α、β、M或H2受体的亲和力很低；无抗5-HT、抗胆碱和抗肾上腺能活性。S-异构体活性更高，作为新药 临床用途：治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和哮喘，副作用小。 罕见心血管毒性，应加强不良反应监测;药代学性质：体内99.5%很快被代谢成羧酸