影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法.ppt

第五章 药物制剂的稳定性 ;第 一节 概述 药剂学的宗旨是制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂制剂。药物制剂稳定性是保证安全有效的前提。制剂稳定性研究主要是指体外稳定性情况。 药物制剂稳定性包括： 1.化学稳定性：药物的化学变化，如水解、氧化、光解等降解反应，含量下降，色泽变化。 2.物理稳定性：如固体药物颗粒结块、结晶生长、晶型变化；混悬剂沉降、粒度变化；乳剂分层。 3.生物学稳定性：因微生物污染，药物腐败变质。; 第五章 药物制剂的稳定性 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 药物降解可按零级、一级、伪一级反应处理： 1.零级反应：- dC /d t = K C=C0 – k0t 反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素影响 2.一级反应： -dC /d t = KC lgC= -kt/2.303 +lgC0 反应速度与反应物浓度一次方成正比 半衰期:反应物降解一半所需时间t1/2=0.693 / K 常用药物降解10%所需的时间（t0.9）来衡量药物降解速度，t0.9称为药物有效期。 一级反应t0.9=0.1054 / K ; 第五章 药物制剂的稳定性 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 3. 二级反应：反应速率与反应物浓度的2次方或与反应物浓度的乘积成正比，称二级反应。若其中一种反应物浓度大大超过另一种，或其中一种保持浓度恒定，则反应表现出一级反应特征，故称为伪一级反应。 （P67 表5-1 反应速度方程及特征） ; 第三节 制剂中药物的化学稳定性 一、制剂中药物的化学降解途径 ㈠水解 1.酯类药物的水解：在H+ 、OH- 或广义酸碱的催化下水解反应加速，特别是碱液中，酰—氧键断裂，生成羧酸和醇。酯类水解后，溶液pH↓（酸生成）。内酯与酯一样，在OH-条件下易水解开环。 代表药：盐酸普鲁卡因 还有：盐酸丁卡因、盐酸可卡因、 溴丙胺太林（胃肠解痉药）、乙酰水杨酸、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品、毛果芸香碱（内酯）等。; 第三节 制剂中药物化学稳定性 (一)水解 2.酰胺类药物的水解: 生成羧酸和胺 属于这类药物的有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 氯霉素水溶液易分解 pH 6 最稳定 pH 2以下，pH 8以上，水解加速 pH 5.4暴露于日光下，产生黄色沉淀，可能由于氧化、还原、缩合反应所致。 常用制剂氯霉素滴眼液，pH6.4有效期9个月。 ; 第三节 制剂中药物化学降解的途径 2.酰胺类药物的水解 青霉素类、头孢菌素类 结构中存在不稳定的β—内酰胺四元环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。因四元环张力大，β—内酰胺环与抗菌活性有很大的直接关系。 如氨苄西林在中性和酸性中水解为α-氨苄青霉酰胺酸，碱性下酰胺键断裂。 最稳定pH为5.8 pH 6.6， t1/2=39天 故本品只宜制成固体剂型、粉末安瓶制剂。 ; 2.酰胺类药物的水解 氨苄西林钠用前0.9%氯化钠(pH4.5-7.0)稀释静注。 GS（ pH3.2-5.5） 乳酸钠注射液(pH6.0-8.0)加速水解。 ; 2.酰胺类药物的水解 如头孢唑啉钠在酸与碱中都易水解失效，由于分子中同样含有β—内酰胺环。 水溶液在 pH 4-7 较稳定 pH4.6 缓冲液中：t0.9约为90h