37章 氨基甙类.pptVIP

第三十七章 氨基糖苷类及多粘菌素类抗生素;[基本要求] 掌握氨基糖苷类抗生素的抗菌作用、临床应用、抗菌机制与不良反应，链霉素、庆大霉素的临床应用特点。 了解其他常用氨基糖苷类抗生素及多粘菌素类的作用与临床应用。 ;氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 ;天然氨基糖苷类;一、氨基糖苷类的共同特点 [药动学] 口服不易吸收，肌注吸收迅速、完全 大多与血浆蛋白结合率低 组织液中仅肾皮质及内耳淋巴中浓度高，肾皮质内药物浓度可超过血药浓度的10-50倍，可通过胎盘屏障，还可进入内耳外淋巴液。 以原形经肾小球滤过排出; [抗菌作用] 主要直接抗需氧G-杆菌 绿脓杆菌、耐青霉素金葡菌对其中某些品种亦敏感；对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。 ;细菌蛋白质合成分为三个阶段： 起始阶段: 30S亚基在启动因子F3参与下与新生成的mRNA结合成mRNA-30S复合物，然后接上第一个氨基酰-tRNA,接在相当于50S亚基的P位，形成70S起始复合物。 肽链延长阶段 新的氨基酰-tRNA按mRNA的密码要求进入核蛋白体50S亚基的A位上，在肽酰转移酶的作用形成肽链。此时，在P位上的tRNA被释放回到细胞质内转运其他相应的氨基酸，核蛋白体30S亚基上的mRNA发生移位，把带有肽链的tRNA从A位移至P位。空出的A位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反复使肽链不断延长。 终止阶段 mRNA上出现终止信号时，释放终止因子（R）进入A位，使肽链释放，盘绕成为特殊构型蛋白质.tRNA及mRNA与核蛋白体分离，核蛋白体70S又解离为30S与50S亚基，重新参与蛋白质合成。;[抗菌作用机制] 阻碍细菌蛋白质的合成 包括：①抑制核蛋白体70s亚基始动复合物的形成；②选择性地与核蛋白体30s亚基上的靶蛋白结合，导致异常无功能的蛋白质合成；③阻止肽链释放因子进入A位，使已合成的肽链不能释放，最终使核蛋白体循环受阻，细菌蛋白质合成受抑制。 ④通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。;图41-1 氨基苷类抗菌作用???制 （上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）;抗生素后效应： 细菌短暂接触抗生素后，血清浓度降至最低抑菌浓度以下仍保持杀菌活性。 这是氨基糖甙类抗生素的特征。此效果的持续时间呈浓度依赖性，氨基糖甙一天给药一次和每天分次给药同样有效。 ; 氨基甙类为速效杀菌剂,对静止期细菌作用强,与青霉素合用产生协同作用.这主要是青霉素损伤细菌细胞壁,使氨基甙类易进入细菌体内阻碍蛋白质合成,增强杀菌作用. 对草绿色链球菌感染者以青霉素合并链霉素为首选.;[耐药性]:由耐药细菌产生的一系列钝化酶能通过磷酰化，腺苷酰化或乙酰化氨基糖甙类结构中的羟基或氨基而使抗生素失活。 1、细菌产生钝化酶。 2、细菌细胞壁通透性的改变和细菌细胞内转运功能的异常。 3、作用靶位改变。;链霉素：细菌核糖体结构改变 其他氨基糖苷类：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等钝化酶 阿卡米星：可耐受钝化酶 ;[不良反应] 1．过敏反应 表现：可引起嗜酸性粒细胞增多，皮疹、发热，剥落性皮炎等过敏反应，严重可致过敏性休克， 特点：链霉素过敏性休克的发生率仅次于青霉素G。 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素 ;2、耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋。是由于药物损害了内耳柯蒂器毛细胞功能。 预防： ? 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， ? 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， ? H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。; 3．肾毒性 经肾排泄,易在肾皮质蓄积,主要损害肾小管上皮细胞,使其变性坏死,继而损伤肾皮质,一般给药6-7天后可见毒性发生。 临床表现为尿浓缩困难、蛋白尿、管型尿，氮质血症及无尿等，年老、剂量过高以及合用两性霉素B、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、多粘菌素B或万古霉素可增加肾毒性的发生。 ;4．神经肌肉接头的阻滞 氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头传导。严重者肌肉麻痹，呼吸暂停。 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致。 防治： 避免与肌松药合用； 一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。 ; 链霉素（Streptomycin） 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药