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配位化学小报告 螯合物在羧基保护中的应用 从1806年瑞典化学家贝采尼乌斯首次提出“有机化学”这一概念，到美国化学家伍德沃德领导14国科学家历时11年合成出有机合成史上最具有里程碑意义的分子——维生素B12，再到二十世纪末实现了特殊构象的复杂分子的精确合成，有机合成化学的发展是有目共睹的。 在有机合成中，官能团之间的转化是尤为重要的。那么，如何才能选择性地实现有机物中某一个官能团的定量转化。这个问题，实质上包含两个方面，第一，是如何实现预期的官能团转化，第二，是如何避免不希望发生的官能团转化。从这个问题的第二个方面发展出了“有机保护试剂”这一重要概念。 羧基是一个活性很高的基团，它本质上是由与烃基相连的羰基和接在羰基碳上的羟基所组成，因此，它与羰基和羟基具有较为相近的化学活性，在有机合成中，避免与醇类或羰基化合物共存的羧基发生不必要的转化，是一个重要的命题。今年，在德国《应用化学》上，发表了一篇关于配合物应用于羧基保护的工作，引起了我的兴趣和关注。 结合上面这幅原理图[1]，我们不难理解，这篇名为“Chelating Carboxylic Acid Amides as Robust Relay Protecting Groups of Carboxylic Acids and their Cleavage under Mild Conditions”的工作巧妙地利用了酰胺的惰性和螯合物的稳定性，实现了有效的保护和可逆的转化。 我们知道，酰胺基团相对羧基是化学惰性的，与羰基直接相连的氮上有孤对电子，通过共振分散到羰基上，降低了羰碳的电正性，削弱了羰基的反应活性。不巧，恰恰由于酰胺的化学惰性，胺基不是一个很好的离去基团。胺基部分如果以胺基负离子离去，富含电子的氮负离子很容易就能对羰基再次进行亲核加成。因此，必须先将胺基上的氮酸化成中性胺分子，作为离去基团。但，由于酰胺上氮的孤对电子已经离域到羰基上，这个氮的碱性很弱，不容易与质子结合，因此，必须在强酸下才可以实现酰胺的脱保护。我们知道许多官能团对酸是非常敏感的，这也就导致酰胺保护一般不会作为羧基保护基。 今年的这篇工作的巧妙之处就在于，将酰胺的胺基部分嵌入一个双吡啶甲基螯合配体2中，通过铜离子的螯合作用，???方面，结合酰胺氮上的孤对电子，削弱了其对羰基离域效应，增强了羰基反应活性，另一方面，通过生成非常稳定的螯合物分子，中和氮上的负电荷，大大降低了胺基负离子的反应活性，提高了离去基团的离去能力。从而，实现了温和条件下的酰胺脱保护，我们从原理图中可以看到，保护后的酰胺基团在甲醇或者中强碱氢氧化钡（溶解性制约了其碱性）就能实现脱保护，向酯基和羧基转化。 实验表明，在醛基、不饱和双键和三键的氢化还原、Wittg反应成键、醛基的还原胺化、Click反应成键等体系中，这种酰胺保护手段是高效的，产率颇很高，具体实验结果见Table 1。 这篇工作探讨了其他金属离子作为配位中心的可能性，二价锌离子、二价铁离子、二价镍离子都有一定的可替代性，方法学实验结果见Table2。 作者还进一步讨论了FeCl3的替代性能问题，更为廉价的三家铁作为配位中心，可以实现温和条件下的酰胺脱保护，从工业角度上看，产率是可以接受的，作者提到，这一替代方案在工业生产中更有实际意义。实验结果见Table 4。 相信，这种羧基保护的方法会因其广泛的官能团相容性和温和的反应条件将得以广泛运用。从这篇工作中，我们可以看到配位化学的思想被如此巧妙地应用有机化学中来，螯合物作为离去基团在有机化学中是独创性的。不论从电子效应，还是从熵效应、焓效应角度上分析，这种离去基团的稳定性都是很可观的，这种离去基团的新思想很有可能被应用于有机合成化学的其他领域。 化学91 黄泽寰 2009012218 参考文献： [1] Manuel C. Brhmer, Stephan Mundinger, Stefan Brse, and Willi Bannwarth*, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6175 –6177