核糖体与癌症_生物学_自然科学_专业资料.pptVIP

核糖体与癌症; 核糖体(ribosome)亦称核蛋白体，由rRNA和80多种蛋白质组成。是细胞合成蛋白质的重要场所。单核糖体有二个亚基，分别称为大亚基和小亚基。;一、核糖体的形态结构;二、核糖体存在类型;原核生物核糖体组成;真核生物核糖体组成;多核糖体;多核糖体电镜图;三、核糖体自组装;四、核糖体与癌症;rRNA合成途径;原癌基因/肿瘤抑制子 转录因子UBF(可结合于rRNA启动子 UCE（上游控制元件）和核心 ) Pol I rRNA合成;调节UBF活性的蛋白质;RB和p53对蛋白质合成的调节 ;P53：肿瘤抑制子p53可以通过直接干扰一种蛋白质复合物（这种蛋白质复合物为rRNA启动子的转录起始所必需）的装配来抑制pol I转录。 在共转染分析中野生型p53能够抑制pol I转录活性；而与野生型相比p53裸细胞pol I转录活性提高。 肿瘤细胞中RB失活突变通常伴随着p53突变，两种突变对于pol I活性在肿瘤发生中也许具??协同作用。;p53和RB家族成员也表现为对pol III的控制 。Pol III负责合成各种各样小的稳态的RNAs，其中包括一些核糖体的组分，例如5’SrRNA，还有一些tRNA。 与野生型细胞相比，p53和RB裸细胞中的Pol III转录活性是提高的。认为上述两种肿瘤抑制子通过与TF-IIIB直接的、失活的相互作用而负性调节pol III介导的转录。（TF-IIIB为一共活化子复合物，负责pol III介导的转录）。因此，肿瘤细胞中p53和RB的丢失可能是通过异常上调蛋白质合成机器中必要组分而致细胞增殖提高。 ;由于核糖体合成的提高而产生的效应结果来源于对果蝇肿瘤抑制子突变体brat（脑肿瘤）的研究。 brat基因在苍蝇中编码可调节rRNA合成的一种蛋白质。纯合子brat突变的苍蝇可因脑肿大死亡，脑体积可达到正常苍蝇脑体积的8倍，如具有潜在转移能力的恶性视神经瘤。 在C-线虫brat纯合子为ncl-1，其对polI/polIII具有直接的负调节作用，并且苍蝇中的brat有能力挽救线虫ncl-1突变表型。这说明此种蛋白质功能在进化过程中是保守的。 ;Brat-突变肿瘤可以使rRNA合成提高。但是哪一个brat蛋白调节了polI转录活性的精确机制还不清楚。brat突变细胞比野生型细胞更大，他们有增大的细胞核，这与总rRNA产物增加有关。这些结果说明brat突变肿瘤表型将能够引起细胞过渡生长和核糖体合成增加。细胞生长和核糖体功能提高之间的关系通常与转录机器的过渡产生有关。但是是否这是唯一的一种联系还需要进一步确认，因为产生更多核糖体的细胞可以提供更大的空间通载过量蛋白质，或者是否细胞提及的增大真正启动了肿瘤的发展。 ;核糖体蛋白和肿瘤发生 ;单一蛋白质突变控制核糖体生物合成;高等生物： S6：小鼠中去除40s核糖体蛋白质S6，直接导致了核糖体生物合成的缺陷和细胞增殖的降低。而S6磷酸化可以被癌细胞中失调的细胞外信号进行调节。S6磷酸化与特异的一组被称为TOP的mRNA翻译相关（TOP:a terminal oligopyrimidine bract in the 5’ untranslated region(UTR)）。这组mRNA包括编码核糖体蛋白延长因子1A1和1A2（EEF1A1和EEF2）以及其它一些与核糖体生物合成和转录控制有关的蛋白质。由TOP基因编码的蛋白质本身即为一种原癌基因，例如EEF2—EEFIA的一种异构体—在原发子宫癌中增多，EEF2的过表达在成纤维细胞以及异种移植肿瘤模型中是致癌原因。因此，TOP基因的表达失调也许启动了肿瘤的发生。此外，假如大多数TOP基因编码的蛋白质可以上调蛋白质合成，那么S6磷酸化可导致细胞中所有蛋白质合成的增加也许存在反馈环。 哺乳动物中，S6磷酸化的调节是非常复杂的。这种复杂性提高归因于另一种激酶S6K2的存在。 ;S3a ：在肿瘤细胞中过量表达。显然单个核糖体蛋白质删除在许多模型组织中可以直接影响细胞的生长，但是对核糖体蛋白质的过量表达还没有清晰明朗的认识。核糖体蛋白质S3a过量表达可以诱导NIH3T3细胞转型突变，并在裸鼠中诱导肿瘤的产生。S3a诱导转型突变的能力依赖于其抑制程序性死亡的作用，因此S3a也许引起了抗凋亡蛋白的上调。 ;MYC（原癌基因产物）和PTEN（肿瘤抑制子）;在免疫球蛋白重链增强子的控制下，共刺激表达c-MYC的小鼠表现为细胞体积增加，对细胞体积的影响贯穿于B细胞分化的各个阶段，并且与细胞周期有关，因此，G0/G1期或G2期的细胞比对照组的体积更大一些。如上述所讨论的，单一的核糖体蛋白质过渡表达并不能最终决定蛋白质的合成。然而，MYC过渡表达细胞可以上调核糖体蛋白质，并导致细胞体积增大和S35的合成，因此，MYC