第九章缓释制剂、控释2011-10-24讲述.pptVIP

第九章 缓释制剂和控释制剂 第一节 概述 常规制剂，不论口服或注射，常常一日给药几次，不仅使用不便，而且血药浓度起伏很大，有“峰谷”现象。 每4小时服药的血药浓度示意图 A. 最适宜治疗浓度 B. 可能发生中毒的区域 血药浓度高时（峰），可能产生副作用，甚至中毒；低时（谷）在治疗浓度下，不能显现疗效。 缓释、控释制剂可持久地释放药物，减少用药频率，降低血浓峰谷现象，提高药效和安全度。 1. 缓释制剂(sustained-release preparations) 用药后能在较长时间内持续释放药物，以达到长效作用的制剂。 药物释放主要是一级速度过程。 注射型缓释制剂，药物释放可持续数天至数月； 口服剂型缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。 2. 控释制剂(controlled-release preparations) 药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义的控释制剂 包括控制释药的速度、方向和时间。如靶向制剂、透皮吸收制剂等。 狭义的控释制剂 指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 缓释、控释制剂与常规制剂比较 3.《中国药典》中控释、缓释制剂的定义 缓释制剂 口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔有所延长的制剂。 控释制剂 口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂。 4. 缓释、控释制剂的特点 ⑴ 对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少给药次数。 ⑵ 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，特别对于治疗指数较窄的药物。 ⑶ 减少用药的总剂量 可用最小剂量达到最大药效。 5. 不宜制成缓释、控释制剂的药物 ⑴ 剂量很大(＞1g)、半衰期很短(1小时)、半衰期很长(＞24小时)，不能在小肠下端有效吸收的药物。 ⑵ 口服缓释制剂，一般要求药物在整个消化道都能吸收。因此，具有特定吸收部位的药物，制成口服缓释制剂的效果不佳。 ⑶ 本身溶解度极差的药物，吸收受其溶出限制，制成缓释制剂也不一定有利。 6. 缓释、控释制剂的缺点 临床应用缓释制剂治疗疾病，剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。 有些国家增加缓释制剂的品种规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等品种。 6. 缓释、控释制剂的缺点 缓释制剂的设计往往是基于健康机体的平均动力学参数，当疾病状态，药物体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。 制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法 一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换作用 一、溶出原理 由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式： dc/dt=KSCs 式中dc/dt为溶出速度；S为固体药物的表面积；Cs为在固体表面层形成的饱和溶液的浓度，即固体药物的溶解度；k为溶出速度常数。 药物的吸收速度与k、S、Cs成正比。 通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。 一、溶出原理 利用溶出原理达到缓释作用的方法 1. 制成溶解度小的盐或酯　 2. 与高分子化合生成难溶性盐 3. 控制粒子大小 4. 将药物包藏于溶蚀性骨架中 5. 将药物包藏于亲水性胶体物质中　 1. 制成溶解度小的盐或酯 青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙胺盐，药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。 醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯等，一般以油注射液供内注射，药物由油相扩散至水相（液体），然后水解为母体药物而产生治疗作用，药效约延长2～3倍。 2. 与高分子化合生成难溶性盐 鞣酸为高分子化合物，与生物碱类药物可形成难溶性盐，其药效比母体药物延长，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐。鞣酸与增压素形成的复合物的油注射液(混悬液)，治疗尿崩症的药效长达36～48小时。 鞣酸与维生素B12形成的复合物，B12的作用也延长。 聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖类化合物、多糖醛酸等与链霉素、新霉素、紫霉素均可结合成盐，对淋巴系统具有亲和力。由于淋巴循环缓慢，故这些盐在体内的药效持续较久。 2. 与高分子化合生成难溶性盐 海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐在眼用膜剂中的药效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长。 胰岛素注射液，在人体有效时间极短，一般皮下注射，每日需注射四次。与鱼精蛋白、锌盐结合成溶解度小的