化学微生物学第8章生物活性物质介绍.ppt

微生物生物活性物质 参考书： 《药物微生物技术》，李越中主编，化学工业出版社 《海洋微生物及其代谢产物》，林永成主编，化学工业出版社，2003 第一节 重要的药源微生物类群 一、初级代谢和次级代谢 微生物对物质的代谢可以分成三个阶段。 首先是各类营养物质进入细胞。根据物质的性质不同，进入细胞的方式也是不同的，可以是自由扩散，也可能是被动扩散，还可以是主动运输。进入细胞的物质通常是小分子物质，大分子物质需要经过细胞外的一个降解过程后才能进入细胞。而降解大分子物质的酶类也可以是微生物细胞所分泌的。 代谢的第二个阶段是进入细胞的各种物质被代谢成各种不同的中间产物。 最后一个阶段是中间产物通过合成反应形成细胞自身物质(如蛋白质、核酸、脂肪、辅酶等)或是通过分解反应释放大量能量，同时形成代谢终产物(如C02、H20等)，在厌氧条件下则形成乙醇、乙酸、乳酸等。这些代谢过程通常被称为细胞的初级代谢。 而次级代谢则是指在细胞指数增值结束以后的生理过程。许多微生物能够将中间产物转化合成为各种对细胞存活“没有用”的代谢物，即所谓的次级代谢产物。从生理功能上看，初级代谢产物似乎对微生物的生存更为重要。 表1-1比较了初级代谢和次级代谢的异同之处。 从表1-1中可以得出次级代谢产物合成的特点，即： ①次级代谢产物多在细胞生长停止以后合成；②初级代谢产物可直接或修饰后成为次级代谢产物合成的前体；③合成反应常包括聚合作用和修饰；④次级代谢产物分泌胞外；⑤合成反应受初级代谢影响，但控制较为间接、松弛，主要受次级代谢自身系统控制。 对于次级代谢产物合成的原因人们做了很多的分析，但至今仍无一个定论。目前，研究人员分析次级代谢产物可能的合成理由是：①食物储备；②拮抗作用；③次级代谢过程的重要性；④诱导产生菌的细胞分化；⑤诱导其他生物的细胞分化。 在这五项理由中，可能第三条更具有普遍意义。即次级代谢过程可能比次级代谢产物本身的化学性质对产生菌更具重要意义。 一方面，为了减轻初级代谢产物积累对细胞造成的毒性，需要有代谢途径将这些过剩的代谢物进一步转化为对细胞没有毒性的产物，并分泌到细胞外。进一步转化过剩初级代谢产物的途径即是次级代谢途径。 另一方面，次级代谢的产物对细胞初级代谢的蛋白质的合成起到阻遏作用，使得微生物细胞逐步进入休眠阶段。 至于微生物次级代谢产物的其他功能．如对其他微生物细胞的拮抗作用、诱导其他细胞分化的作用及药物用途等，仅应看作是次级代谢的‘副产物”。 二、微生物的次级代谢产物 天然的微生物药物是微生物的次级代谢产物。 次级代谢产物这个词原先是植物生理学家用来描述植物生物碱代谢的，由Bu’Lock在20世纪60年代早期引入微生物，用以描述在某些微生物分类组群中发现的、分化过程分泌的、对细胞功能并非必需的代谢物。这些物质明显地与初级代谢物，特别是基础细胞代谢物质如氨基酸或核苷酸有所区别。 微生物药物，包括抗生素，是具有某种生物学活性的次级代谢产物。但反过来并不是所有的次级代谢产物都有“生物学活性”。人们把生物活性次级代谢产物这个名称赋予如微生物药物一类的小分子化合物，现在已经成为特指的专有名词。 次级代谢物是具有如下特性的低分子量的化合物：仅由某些微生物菌株合成；在培养物或菌落的生长中没有明显的功能，因突变而丢失并不对菌的生长和存活有明显的影响；经常与分化过程关联着产生；常常以一族相似化合物的形式合成；仅在生长抑制状态下表达。 但应该说明的是，以上这些性质并不是在所有次级代谢产物中都同时存在； “对生长无明显作用”不同于“完全没有作用”，缺乏必需的代谢作用并不意味着在生态概念中缺乏选择作用，例如，在生态条件下对其他微生物的拮抗。 微生物药物的产生并不具有严格的种属专一性，属于同一种的不同菌株可能会产生完全不同的次级代谢产物。 一个经典的例子是灰色链霉菌，它的不同菌株可产生氨基糖苷类的链霉素，带一个复杂芳香环的糖苷类新生霉素，从乙酸单位衍生的芳香环结构的放线菌酮，缩肽绿灰菌素，含铁的灰霉素等。 此外，同样的药物分子结构也可由属于不同类别的微生物菌株产生。例如，链霉菌和假单胞菌中均可分离出环丝氨酸，而青霉素N也可由霉菌和放线菌中分离。 但一般的规律是，两种微生物在分类学上的差距越大，它们产生同样药物分子的可能性就越小。 三、重要药源微生物类群 虽然在药物发现中关注微生物的多样性，但并不是所有稀奇古怪的微生物中都存在‘药物”。也就是说，并不是所有的微生物都能形成生物活性次级代谢产物。尽管可以药用的活性代谢产物在各种微生物中广泛存在，但在不同的微生物类群中的分布是不均匀的，或者说不是随机分布的。不同的微生物类群，次级代谢产物的