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（5）代谢拮抗学说应用 代谢拮抗学说 致死合成 抗结核药物 对氨基水杨酸钠 （5）代谢拮抗学说应用 对氨基水杨酸钠的作用机制 二氢叶酸合成酶 对氨基水杨酸 二氢叶酸 二氢叶酸合成发生障碍 蛋白质合成受阻 结核杆菌不能 生长和繁殖 二氢蝶啶焦磷酸酯 二氢蝶啶对氨基苯甲酸 合成酶 四氢叶酸（辅酶F） 还原酶 作用靶点 假的类似物 （5）代谢拮抗学说应用 对氨基水杨酸钠 苯甲酸 水杨酸 促进结核杆菌的呼吸 用于耐药性、复发性 结核的治疗 抑制结核杆菌呼吸 的药物 寻找 苯甲酸或水杨酸 类似物或衍生物 对氨基水杨酸 对结核杆菌有选择性 抑制作用 结构中带有羧基 严重的胃肠道副作用 抗菌增效剂 复方新诺明 磺胺甲恶唑（SMZ）：甲氧苄啶(TMP) =5:1 二、抗菌增效剂（1）甲氧苄啶(TMP) 甲氧苄啶 对革兰氏阴性菌和阳性菌 有广泛的抑制作用 甲氧苄啶与磺胺异噁唑或磺胺嘧啶合用，治疗呼吸道、尿路、肠道感染、脑膜炎和 败血症等，对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 （2）增效作用机制 二氢叶酸 还原酶 四氢叶酸（辅酶F） 供细菌合成核酸 甲氧苄啶 四氢叶酸合成受阻 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断， 抗菌活性增加数十倍，同时耐药性降低 对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力 是微生物的万分之一至六万分之一 对人和动物的影响较小，毒性较弱 磺胺类药物现状 作为老牌抗菌消炎药, 至今已有80 多年历史, 现已发展成为一个十分庞大的家族, 其中合成磺胺类药物已达数千种, 临床常用的也有 20 余种。 磺胺类药物具有抗菌谱广、 口服方便、 吸收较迅速、 性质稳定, 有的( 如磺胺嘧啶) 能通过血脑屏障渗入脑脊液等优点。 抗生素和抗菌剂的发展历程 磺胺类1936 青霉素类1940 四环素类1949 氯霉素类1949 氨基糖苷类1950 大环内酯类1952 糖肽类1958 链阳性菌素类1962 喹诺酮类1962 半合成和全合成β-内酰胺抗生素1970-1999 噁唑烷酮类2000 磺胺类药物在人类抗菌史上曾发挥过重要作用, 但近20 年来, 新的抗生素（如青霉素）和抗菌药物不断涌现, 使得磺胺类药物的地位及市场占有率有所下降。 磺胺类药物的启发 前药原理 代谢拮抗学说 科学的探索方法 Thank you！ 欢迎批评指正！ * 合成抗菌药（Synthetic Antibacterial Agents） 丰富多彩的磺胺药品 www.themegallom A、小儿脓疮包 B、细菌性结膜炎 C、食物腐败 这是如何导致的？ 加拿大奎尔夫大学教授Ryan Gregory在培养皿中将大肠杆菌“幻化”成骷髅形状。 多马克因为发现磺胺而获颁诺贝尔奖。(资料图片) 抗菌药的探索 1910年，德国医学家、化学家欧立希历尽艰辛发明“606”，克服了梅毒。 随后许多学者紧步其后尘，希望从含有金属元素的有机毒物中发现新的杀菌药物。 多马克另辟蹊径，想到德国细菌学家科赫曾用苯胺给细菌染色，而显微镜下细菌往往因而死亡。启发：某些染料具有杀菌作用。 多马克简介 多马克? 1895---1964? 德国药物学家。因发明了磺胺药获得1939年诺贝尔生理学及医学奖。 多马克出生在德国勃兰登的一个小镇 。父亲是小学教员，母亲的家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，直到14岁时，多马克才上了小学一年级。多马克酷爱医学，勤奋努力，后来以优异成绩考入基尔大学医学院。 第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名军医。战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救治经验使他学习成绩非常突出，并顺利取得了医学博士学位。 1927年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做药物筛选工作。多马克把染料合成和新医药的研究结合起来，合成了一千多种偶氮化合物，并坚持进行活体实验。 抗菌药（Antimicrobial Agents) 抗菌药的含义： 抗菌药是一类能抑制或杀灭病原性微生物的药物，用于治疗细菌感染性疾病，分为抑菌药和杀菌药。 本节重点讨论磺胺类药物。 一、磺胺类药（1）磺胺类药的发现 白浪多息 可使鼠兔免受链球菌 和葡萄球菌的感染 1932年domagk发现 治疗链球菌导致的败血症的第一例病人 水溶性差、毒性大 可溶性的白浪多息 并认为偶氮基团是 生色基团，亦是抑菌基团 合成大量偶氮化合物 构效关系研究并发现 只有含磺酰胺的 偶氮染料才有抗菌活性 证明了偶氮基团 非生效基团 次年报道 白浪多息 可溶性的白浪多息 偶氮基团 （2）基本结构的确定 白浪多息和可溶性的白浪多息均无活性 服用白浪多息病人的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺 由于乙酰化是体内代谢的常见反应 推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效 随后证明