10肠内营养的护理__培训课件.pptVIP

2-1研究背景 3-1耐药修饰剂主要用于逆转肿瘤对化疗药物的耐药。根据耐药机制不同，许多化合物具有逆转MDR的作用，但进入临床实验的药物有限。 3-2从目前研究看，－－－ 3-3所以寻找高效低毒的耐药修饰剂是肿瘤化疗研究的一个热点。 4-1米非司酮又称RU486，目前广泛用于终止早期妊娠、中期妊娠引产、紧急避孕等。随着对其生物学特性的深入研究，发现米非司酮可以逆转多种肿瘤细胞的耐药性，作用机制涉及 4-2抑制P糖蛋白外排药物。 4-3抑制多药耐药相关蛋白。 4-4第三，抑制神经酰氨糖基化 5-1神经酰氨诱导细胞凋亡，是介导细胞凋亡的“第二信使”。多种抗癌药可使肿瘤细胞产生和蓄积神经酰氨。作为细胞鞘脂类结构和代谢的主要分子，神经酰氨可以和其它鞘脂类（包括鞘糖脂和鞘磷脂）间进行动态转化。 5-2神经酰氨糖基化生成葡萄糖神经酰氨是合成鞘糖脂的第一个步骤。国外研究发现，二者在细胞内的相互转化，影响肿瘤对化疗药物的敏感性，。 6-1这是神经酰氨主要代谢途径和相关酶。肿瘤细胞上调神经酰氨向GLCCER的转化，逃逸神经酰氨诱导的细胞凋亡。阻断这种糖基化，将使肿瘤MDR细胞对神经酰氨诱导的凋亡非常敏感。 6-2 葡萄糖神经酰氨合成酶，简称GCS，是这一糖基化步骤的限速酶。本研究以RU486为耐药修饰剂，从影响GCS表达的角度探讨其逆转机制。 7-1本研究分两部分，一观察米非司酮增敏效应，进行体外细胞毒性实验和体内动物实验；二米非司酮增敏机制初探，分别检测米非司酮对卵巢癌多药耐药细胞的GCS mRNA和蛋白质表达的影响。 8-1其中GCS抗体血清（鼠源性）：美国David L.Marks和Richard E. Pagano两位博士（Mayo Clinic and Foundation，Rochester，Minnesota）惠赠。 9－1我们选用的亲代细胞株COC1来自分化差的人卵巢腺癌患者的癌性腹水；其耐药亚系（COC1/DDP）不表达P-gp，由湖北医科大学建株。 11-1体外实验主要应用细胞毒性实验。 12-1结果－－与建株者提供的耐药指数相当 13-1观察不同浓度米非司酮对耐药细胞生存率的影响，1～10μmol/LRU486对细胞生存无明显影响，P值0.951～0.395。 。 14-1此表显示米非司酮作用下，抑制50％耐药细胞生长需要的顺铂浓度。随着米非司酮浓度的增加，所需顺铂的浓度逐步减少。计算不同浓度米非司酮对细胞耐药性的逆转倍数。 15-1 可见，1.25μmol/L的RU486，逆转细胞对DDP的耐药性1.5倍；随着RU486浓度的增加，逆转倍数相应增大。 10μmol/L 几乎完全逆转耐药细胞对DDP的耐药性。 16-1分析药物对裸鼠移植瘤的抑制作用。将移植瘤形成后裸鼠随机分为4组，给予不同处理，检测各组肿瘤终末平均体积和肿瘤抑制率。T/C是各处理组肿瘤终末平均体积比对照组体积，其中联合用药组的比值最低，其次是单用顺铂组，单用米非司酮组与对照组差异不大。（1－T/C）×100％即得肿瘤抑制率。联合用药组70.48％，比单用顺铂和米非司酮组分别提高48.93％和61.50%，呈现较强的协同效应。 17－1比较各组肿瘤终末平均体积，与联合用药组相比，对照组、单用顺铂组和米非司酮组肿瘤体积增大， P0.01 30-1本研究显示，1～10μmol/L 米非司酮不影响耐药细胞活力。1.25μmol/L米非司酮逆转细胞的耐药性1.5倍，随着米非司酮浓度的增高，逆转作用增强，10μmol/L RU486对细胞耐药性的逆转达4.6倍。说明：1.25～10μmol/LRU486本身对卵巢癌耐药细胞无抑制作用，但提高细胞对DDP的敏感性。 30-2进行米非司酮作为耐药逆转剂的动物实验。发现，RU486与DDP联用可显著增强顺铂对裸鼠移植瘤的抑制效应。与对照组比较，移植瘤细胞密度和病理性核分裂相减少，细胞呈退行性改变，出现坏死和凋亡。各组裸鼠主要脏器均未见病理学器质性改变。提示无毒性剂量RU486可以在体内发挥耐药逆转剂的作用，这是目前唯一的RU486作为耐药修饰剂治疗卵巢癌的体内研究报道。 31-1米非司酮作为耐药逆转剂的优势有三： 单独应用有抗肿瘤活性。 RU486在子宫平滑肌瘤，子宫内膜癌和宫颈癌等妇科良、恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用。 可以在体内达到体外实验中发挥作用需要的浓度。体外实验中，1μmol/L米非司酮逆转人乳腺癌细胞MCF-7/ADR耐药，大于1μmol/L可抑制P-gp导致的药物外排，10μmol/L使耐药人肺癌细胞GLC4/Sb30对抗癌药物的敏感性增强8.7倍。而药代动力学研究表明，单次口服10~600mg米非司酮，血药物浓度约1~6.6 μmol/L 。10mg/Kg和25mg/Kg一次性服用RU486，血药