第17单元 药理学康复治疗学经济学.pptVIP

第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 Chapter 17 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS 中枢神经系统退行性疾病 指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 主要疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。 典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。 一. 帕金森病的病因学说 多巴胺缺失学说 PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine, DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。 支持证据： (1)左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状； (2)破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。 帕金森病的病因学说 乙酰胆碱和多巴胺能系统在纹状体和黑质水平之间的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。 黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。 帕金森病的病因学说 PD患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致PD的肌张力增高等症状。 该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理性，而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径。 　纹状体：基底神经节的主要组成部分，包括豆状核和尾状核。豆状核由壳核和苍白球组合而成，壳核和尾状核通过大量条纹状细胞桥互相连接，所以得名纹状体。 在中脑被盖与大脑脚底之间有一大的灰质团块是黑质，见于中脑全长。黑质细胞富含黑 色素，是脑内合成多巴胺的主要核团。黑质主要与端脑的新纹状体(尾状核和壳)有往返纤维联系。 药物治疗与疗效评价 目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态。 二.拟多巴胺药 左旋多巴 Levodopa 是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。 药物相互作用 1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。 2.非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。 3.抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使L-dopa失效，因此不宜与之合用。 溴隐亭 Bromocriptine 直接激动多巴胺受体，强激动D2,D3,D4，部分激动D1,D5 利舒脲 （lisuride） D2类受体激动、D1类受体弱拮抗； 激动作用比溴隐亭强1000倍； 治疗PD的优点：改善运动功能障碍、减少严重的“开-关反应” 和L-DOPA引起的运动过多症。 培高利特 (pergolide) 激动D1类和D2类受体； D2类受体激动作用强于利舒脲； D1类受体激动作用较弱。 作用时间长，适用于长期应用L-DOPA出现疗效减退的病人，可延长“开”的时间。 罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole) 非麦角生物碱类新型DA受体激动药，选择性激动D2类受