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“十一五”期间医药行业“优秀科技创新案例”评选申报资料 科技创新案例名称 现代中药注射剂再评价示范研究――热毒宁注射液的上市后再评价研究 项目实施起讫时间 2005年9月至 2009年11月 项目管理方案 一、项目研究背景 中药注射剂具有生物利用度高、作用迅速等特点，能较好地发挥中药治疗急病重症的作用。它的研究和发展，在某种程度上代表了中药现代化的方向。但是，长期以来，由于物质基础研究缺乏、临床疗效和安全性评价不规范、工艺和质量控制的不完善等原因，导致中药注射剂存在很多问题，近年来其临床有效性及安全性屡屡受到医生患者的质疑。 我公司研制开发的热毒宁注射液临床上用于治疗上呼吸道感染，中医辨证为外感风热证引起的高热不退、鼻塞、流涕、头身痛、咽喉肿痛等病症，该品种2005年上市，由于抗病毒、抗菌退热疗效显著，作用迅速，在临床上已逐渐得到了广大医生和患者的欢迎。为了进一步验证产品在扩大的人群中的安全性和有效性，我公司继续对热毒宁注射液进行了系统的上市后再评价研究。 二、项目研究目的、方案及结果 1、研究目的 通过对热毒宁注射液规范的临床前、临床研究和物质基础、工艺优化、全过程质量控制、临床疗效与安全性评价等上市后再评价研究，使其率先达到《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。为其它中药注射剂的相关研究提供示范，整体提高中药注射剂的技术水平，推动中药注射剂研发与临床应用的健康发展。 2、研究方案 根据《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，本项目在 “十一五”期间， 开展了热毒宁注射液物质基础、工艺优化、全过程质量控制、临床疗效与安全性评价等研究。 （1）药材及工艺 ? ? 根据药材产区分布及药材质量对比情况，建立了10000亩的药材种植基地及三味药材的种植规范；根据有效成分理化性质，采用水提醇沉，酸碱处理、逆流萃取、水蒸汽蒸馏及膜分离等先进工艺，结合药理筛选，确定最佳工艺。 （2）物质基础  采用层析、离子交换等技术对成品成分进行系统研究，可测成分总量达80%，其中结构明确成分达70%，成品两张（HPLC、GC）指纹图谱90%以上共有峰已指认，符合《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。 （3）全过程质量控制  以成分研究为基础，结合PAT技术，对生产全过程设置了247个质量监控项目，包括16张指纹图谱，增加总有机酸、总苷、糖等成分含量测定和有害元素、溶剂残留、细菌内毒素、渗透压测定等内控标准；同时对药材、中间体和提取、浓缩、萃取过程分别建立了近红外旁线、在线监测，形成完善的质控体系。 （4）药理毒理  通过多种动物模型证明本品具有良好的解热、抗病毒、抗菌、抗炎、镇痛、增强免疫等多重作用。 开展了本品对腺病毒-3 、呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、流感病毒、SARS病毒、手足口病毒、H1N1病毒等作用的研究，结果表明均具有直接灭活作用、抑制增殖和阻断作用，且呈明显量效关系。 （5）临床研究  临床试验总有效率达99.06%，总体疗效优于清开灵注射液（89.43%）（P0.01），未见明显毒副作用和不良反应。  2180例Ⅳ期临床试验：总有效率96.03%。不良反应发生率为0.45%。 （6）不良反应监测  与江苏省不良反应监测中心合作，开展了11707例医院集中监测，总体药品不良反应发生率为0.38%，未发现严重药品不良反应/事件。  成立专门的上市药品再评价部，对其进行不良反应主动监测，截止2009年，共报告不良反应1062例，报告不良反应发生率低于万分之五，其中大部分为皮疹，占报告不良反应事件的63.28%；其次为恶心、呕吐等轻微症状。 3、研究结果 通过本项目的研究，阐明了热毒宁注射液的药效物质基础；制定了热毒宁注射液生产全过程质量控制标准、基本明确了作用特点及作用机理；建立了系统的安全性评价体系；充分验证了热毒宁注射液的临床有效性及安全性。该项目研究结果获得专业机构及广大医生患者的一致好评，目前已作为中药注射液再评价研究的典范，在行业内起到了很好的示范作用。 2010年，该品种被列入国家医保目录（乙类）、中央药品储备品种、卫生部《甲型H1N1流感诊疗方案（2010年版）》和《手足口病诊疗指南（2010年版）》。目前该品种已拥有6件中国发明专利；获省科技进步二等奖、连云港市科技进步特等奖和国家专利与名牌博览会金奖；被列为国家重点新产品。 三、项目的技术水平和创新点 项目产品通过江苏省科技厅组织的科技成果鉴定，技术水平达到国际先进，国内领先。 （1）成分最为清楚的复方中药注射剂品种之一 热毒宁注射液可测成分总量达80%，其中结构明确成分达70%，成品两张（HPLC、GC）指纹图谱90%以上共有峰已指认。 （2）质量控制最为完善的复方中药注射剂品种之一