第34章DNA的复制和修复(改).pptVIP

三、DNA的损伤与修复 DNA既稳定，但也脆弱 （一）DNA的损伤 某些理化因子（紫外线、电离辐射和化学诱变剂等）作用于DNA，造成其结构和功能的破坏，从而引起生物突变和致死的效应 常见DNA损伤方式——嘧啶二聚体的形成 1、DNA分子的自发损伤：哪些因素能影响到DNA的完整性？ 细胞内源因素 环境因素：化学试剂、污染物和UV线 疾病治疗：离子辐射和化疗 1）细胞内源因素： 碱基错配 自发性化学变化：碱基异构、碱基脱氨基、脱嘌呤、脱嘧啶、碱基修饰、链断裂 复制错误：四种dNTP量的不平衡导致错配 DNA本身不稳定：碱基自发脱氨基、脱嘌呤/脱嘧啶导致碱基脱落 活性氧的作用：DNA, 蛋白质和脂质的氧化 DNA分子自发脱嘌呤作用和自发脱氨基作用 2）环境（外源）因素 化学试剂 天然化合物：黄曲霉素 人造化合物：苯并芘-香烟、顺铂-化疗药物 物理因素 UV 离子辐射：γ-射线、x-射线 活性氧（ROS） 正常细胞代谢产生 导致DNA、蛋白质和脂质损伤 常见形式： 过氧化氢（H2O2） 超氧化物自由基（O2?-） 一氧化氮（?NO） 羟基自由基（HO?） 过氧亚硝基阴离子（O=NOO-） 烷过氧化物（ROOH） 烷氧自由基（RO?） 1）碱基错配 尽管DNA聚合酶具有校对修复功能，仍存在极少量的错配（10-10） 2）自发性化学变化 碱基异构、碱基脱氨基、脱嘌呤、脱嘧啶、碱基修饰、链断裂 3）物理因素： 紫外线、电离辐射、DNA链断裂、交联 4）化学因素： 烷化剂对DNA的损伤：碱基烷基化、碱基脱落、断链、交联 碱基修饰剂、类似物对DNA的损伤： 人工促变剂、抗癌药物、亚硝酸盐、黄曲霉毒素等 2、DNA损伤的后果 1）DNA分子的改变： 点突变、缺失、插入、倒位、易位、链断裂 2）DNA损伤的结果： （1）致死性 （2）丧失某些功能 （3）改变基因型而不改变表现型 （4）发生有利于物种生存的结果，生物进化 DNA损伤类型 碱基修饰 碱基丢失（无碱基位点） 复制错误 链断裂 蛋白质-DNA交联 DNA-DNA交联 DNA损伤的因素和损伤的主要类型 损伤类型 实例/原因 碱基丢失 自发脱碱基（热、酸），脱嘌呤脱嘧啶，104嘌呤脱落/天/细胞（恒温动物） 碱基修饰 形成碱基加合物，例如，8-羟基脱氧鸟嘌呤（离子辐射或活性氧），6-烷基鸟嘌呤（烷基化试剂） 碱基交联 嘧啶二聚体和6-4光产物（UV） 碱基转换 C→U，A→I（自发脱氨基），100碱基脱氨基/天/细胞 碱基错配 GT（4种dNTP浓度不平衡、碱基的互变异构或碱基之间的差别不足） DNA链断裂 因磷酸二酯键被破坏引起单链断裂或双链断裂（离子辐射或特殊的化学试剂），因脱氧核糖环3号位发生断裂引起的DNA链断裂（博来霉素） DNA链间交联 互补双链之间产生交联（双功能试剂的作用） DNA与蛋白 质的交联 UV 活性氧的碱基修饰作用 鸟嘌呤的甲基化导致碱基错配 紫外线引起的碱基损伤 离子辐射引起的DNA链断裂 （二）DNA的修复 生物在长期进化过程中获得的一种能使DNA的损伤得到恢复的保护功能 DNA是唯一一种在损伤后可以被完全修复的分子，其他生物大分子损伤后或被降解，或被取代。并非所有损伤都能修复。如果损伤不能及时修复，可导致细胞的癌变、早衰 DNA损伤后，选择处理方法是尽量将其修复而不是将其降解，1）作为遗传物质的DNA分子在细胞内只有一个拷贝，如果将其水解的话，细胞也就失去了存在的根基；2）DNA的互补双螺旋结构使得修复受损DNA分子变得很容易 DNA的修复机制 被科学杂志评为1994年的年度分子 直接修复 切除修复 错配修复 双链断裂修复 易错修复 重组修复…… 2005年，122卷第5期 DNA错配和修复（李国民） 理学学士：武汉大学生物系 理学博士：美，韦恩州立大学 美国肯塔基大学，副教授 1、错配修复（MMR） 尽管出错几率十分微小 生命这台精密的仪器不允许任何差错 即使一个碱基的错配也可能造成严重的疾病 错配修复基因缺陷：癌症（遗传性非多发性息肉结肠癌） （hereditary nonpolyposis colorectal cancer） 碱基错配、少量插入、缺失——机体校正 DNA聚合酶3’→5’的校对功能 DNA聚合酶未发现错配，错配修复（mismatch repair, MMR） DNA复制发生错配时，错配修复系统启动，通过识别复制起点（ori C）处GATC序列是否被甲基化而找出新链，将新链水解后重新合成 错配修复系统必须保证只切除子链错误碱基，不会切除母链正确的碱基 大肠杆菌MMR系统利用甲基化区分子链、母链 甲基化导向的错配修复 其他细菌、真核细胞如何区分子链和母链的尚不清楚