第五课药物的分布课件.pptVIP

第五课药物的分布 1体内分布（体内分布与药效、体内分布与化学结 构、体内分布和蓄积、表观分布容积） 2影响分布的因素（组织的血流量、血管透过性、药 物的血浆蛋白结合、药物的理化性质与透过生物膜 的能力、药物与组织的亲和力） 3淋巴系统转运 4脑的分布 5红细胞内分布 6胎内分布 7脂肪组织分布 8药物的体内分布与制剂设计 一、组织分布与药效 药物的体内分布和药效密切相关，药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越 迅速，药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久。通常药物在体内的分 布都进行得很快，可迅速地在血液和各组织脏器之间达到可逆的平衡，但也有一 些药物分布到作用部位并不是瞬间的，而是需要一定的时间。药物从血液向组织 器官分布的速度除了和药物本身的理化性质有关外，主要取决于组织器官的血液 灌流速度和组织器官部位的血管通透性，这些因素决定了药物起效的快慢。而药 物在作用部位的滞留时间，主要和药物透人作用部位和离开作用部位的相对速度 有关，取决于药物和组织器官的亲和力，尚与肝脏的代谢速度、肾或胆汁的排泄 速度有关。这些因素决定了药效持续的长短。 药物在分布过程中，尽管受上述因素的影响，但在靶部位的有效药物浓度，主 要与受体的结合有关。通常呈现药理作用的药量只是组织内药物含量中很有限的 一部分。这部分药物通过与特殊受体结合而产生药理效应。由于可逆平衡的结 果，多数药物分子将存在于受体周围的水相中，并且周围水相中药量将随时间变 化。药物在体内以及在作用部位的转运过程可用图4-1描述 药物作用的有效性和持久性与药物在作用部位的浓度和滞留时间密切相关。 如果作用部位药物浓度和血药浓度存在良好的相关性，则可以根据血药浓度来判 断药物的起始时间、强弱或作用持续时间。血药浓度与药效不一定都呈现正比关 系。如单胺氧化酶抑制剂反苯环丙胺(tranylcypromine)，体内药物完全清除一周 后，仍有约70％以上的单胺氧化酶活性被抑制。所以尽管血药浓度趋近于零，但 药效仍然持续相当长的时间”i。已有一些药物动力学—药效学公式阐明血药浓度 与药效之间相互关系”‘。 二、组织分布与化学结构 药物的化学结构和其体内分布密切相关。化学结构类似的药物，往往由于某些功 能基团略有改变，可能导致脂溶性的变化、空间立体构型的变化以及和受体亲和力的变 化，最终使得药物在体内的分布，包括组织间的扩散和跨膜转运的速度、作用靶点的结 合力等都会发生明显的改变。 例如硫喷妥和戊巴比妥，仅仅因为2—碳上的＝C＝O改变为＝C＝S，导致硫喷妥 的脂溶性明显增强，给药后易于透过血脑屏障，可迅速分布到中枢神经系统。同时又由 于其脂溶性强，对脂肪组织亲和力大，很快再次分布转入脂肪组织中，使脑内浓度迅速 降低。这很好地解释了硫喷妥作用迅速而短暂的特点。 又如p—受体拮抗剂的组织结合具有明显的立体选择性，对狗来说，S(—)—对映体 的分布容量比R(+)—更大，而对人来说则正好相反。普萘洛尔和阿替洛尔的S—异构体 优先在心肌或其他组织中的肾上腺神经末梢进行选择性贮存和分布”j。布洛芬有 S(+)—构型与R(—)·构型的两种异构体，其体内分布存在明显差异。具有活性的S—异 构体在人体关节滑液的分布具有明显的立体选择性，风湿性关节炎患者口服消旋布洛 芬片12h后，血浆中S(+)—构型与R(—)—构型比例由最初的1．06上升到1．75。关节 腔滑液中S(+)—异构体的浓度约为R(—)—异构体的2倍‘‘…。这可被解释成对映体 在血浆蛋白结合上的差异，而立体选择性又影响了游离药物扩散时的浓度梯度之差。 环己烯巴比妥具有(+)—异构体和(—)—异构体，两种异构体分别给药并测定它们 的血药浓度和脑内浓度，由于(+)—异构体向脑内转运比(—)-异构体高，故脑内浓度和 药理作用均以(+)—异构体高于(—)—异构体。 三、药物的体内分布与蓄积 不少药物到达作用部位后，除了与靶组织结合外，还能与一些药理作用基本无关的 细胞内高分子物质、细胞内颗粒、脂肪成分等产生非特异性结合，使之潴留于局部。当 长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄 积(accumulation)。产生蓄积的原因主要是药物对该组织有特殊的亲和性，此时常可以 看到药物从组织解脱人血的速度比进入组织的速度慢，该组织就可能成为药物的贮库， 也可能导致蓄积中毒。油／水分配系数较高的药物具有较高的亲脂性，容易从水性血浆 环境中分布进人脂肪组织。这一分布过程是可逆的。但药物从脂肪组织中解脱非常 慢，以至于当药物已从血液中消除，组织中的药物仍可滞留很长时间。脂肪组织中血液