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第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics 温州医科大学药学院 药理学教研室 第一节．药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式 （一）滤过 滤过（filtration)　借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜得的水性通道（aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧 大多数细胞膜的水性通道　直径约4~8? 分子量＜100~150Da（道尔顿）的药物允许通过；如Li+,甲醇、尿素。 毛细血管细胞膜的水性通道　直径达60~120?,分子量大到20000~30000Da者也能通过 血脑屏障　阻止水溶性药物的滤过 （四）膜动转运 膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。 1.胞饮 液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。 2.胞吐 又称胞裂外排，胞内大分子物质以外泌囊泡的形式排出细胞 弱酸性药物 阿司匹林pKa=3.5 （三）血流量 血流量丰富，流速快时，不含药物的血液能迅速取代含药较多的血液，从而得以维持较大的浓度差，加快药物跨膜转运。 （一）口服(Oral ingestion) 口服最常用 吸收量及速度满足临床多数需要，使用方便，安全，经济。 但受食物等因素影响，难吸收、刺激胃肠药、危急、昏迷病人不宜用 吸收部位主要在小肠 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小 (三) 局部用药 产生局部作用 经皮吸收 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。 (四) 舌下给药 口服硝酸甘油肝代谢失活达90% (五) 注射给药 静脉注射、肌内注射、皮下注射、动脉内注射及鞘内注射 竞争置换 浓度增加，毒性可增加 保泰松 + 双香豆素 → 出血不止 磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸 血浆蛋白过少或变质, 蛋白结合率↓, 易中毒 一般认为：血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物才发生这种相互作用。 (三) 组织细胞结合 分布在脂肪等无生理活性组织为贮存 分布在药物的作用部位则为高选择性的原因 碘→甲状腺 氯喹→肝 四环素→骨,牙 庆大霉素→皮肤，毛发，指甲 静脉恒速滴注给药 血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到Css，此时体内总药量（Ass）为Css与Vd的乘积 可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉，即可立即达到Css，同时以Dm（即RA）维持Css。 如药物效应较强，以策安全，亦可采用1.44倍滴注速度滴注，到1个t1/2末时达到Css，然后以Dm维持。 零级动力学消除的药物的 t1/2计算 上式表明，零级动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大， t1/2 越长。 二、(血浆)清除率（Clearance，CL） 是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。 　　 CL = CLh + CLr + CLo 　　　　　　 肝清除率 肾清除率 其他器官清除率 　　 单位: 容积.时间-1 或：L.h-1.kg-1 CL 临床意义 ①CL反映药物消除，肝、肾功↓时CL↓ ②肝清除率大，首关消除多，生物利用度小, 肝清除率很高，接近肝流量(CLh最高为其血流量），为“灌流限制性清除”，受肝血流量影响。 肝清除率小，首关消除少，生物利用度大，易受肝功、酶促、酶抑影响。 ③自肾排泄多的药物易受肾功能影响 自肾排泄少的药物易受肝功能影响 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积 体重校正：L=L·kg-1×70 三.表观分布容积 Vd（apparent Volume of distribution） 6 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 30 氨茶碱（Theophylline） 250 普萘洛尔（Propranolol） 300 苯丙胺（Amphetamine） 17000 641 氯喹（Chloroquine） 地高辛（Digoxin) 40000 阿的平（Mepacrine） Volume (L/70kg) Drug 血浆 3 L 细胞间液 12 L 细胞内液 27 L 体液总量、组成和药物Vd的关系 Acidic drugs Basic drugs Amphoteric drugs Neutral drugs 碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值 部分常用药物的Vd 总体液：42