第十六章缓释、控释制剂.doc

第十六章 缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。。 (2)特点： 对半衰期短的或需要频繁给药的的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，尤其适合慢性病病患者及中老年患者。 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对安全性。 减少用药总剂量，最小剂量、最大疗效； 剂量很大(1g)、半衰期过长(24h)或过短(1h)、不能在小肠下端有效吸收的药物、溶解度差的药物不宜制成缓、控制剂。 对剂量调节的灵活性降低，不能灵活调节给药方案。多剂量规格进行应对。 一、缓释、控释制剂的设计原则 基本程序：对背景资料进行充分的了解，应用药动学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率、以及速释与缓释部分比例等加以综合设计，尽量具有平稳的血药浓度和较长的维持时间。 多数情况下假设药物的吸收速率常数Ka远大于释药速率常数Kr，及药物一经释放就被吸收，可利用Kr代替Ka进行设计。也可假定药物符合单室模型配置，一级或零级吸收，在根据实验结果进行校正。 1、理化因素 （1）剂量：0.5-1.0g是普通口服制剂单次给药的最大剂量。 （2）药物的理化性质：考虑药物的溶解度、pKa和油水分配系数。 （3）胃肠道稳定性： 2、生物因素 （1）生物半衰期：半衰期小于1h，大于24h的药物不宜制成缓控释制剂。 （2）释药速度必须比吸收速度慢，所以吸收的最大半衰期应近似于3-4h，吸收速度常数小的药物，不宜制成缓控释制剂。 （3）代谢：吸收前有代谢的药物，生物利用度会降低。 2、设计要求： （1）药物的选择：半衰期短的药物2—8h。剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的药物以及剂量需要紧密调节的药物不适合制成缓、控释制剂。抗生素类不适合制成缓、控释制剂。 （2生物利用度：是普通制剂的80%—120%；胃、小肠吸收则12hr服药一次，大肠也吸收则24hr一次。 （3峰浓度与谷浓度之比：应等于或小于普通制剂；半衰期短、治疗指数窄者12hr服药一次，反之则24hr一次。 3、缓释、控释制剂的剂量计算 仅含缓释或控释部分，无速释部分 A零级释放：在稳态时，为了维持血药浓度平稳，体内消除速度必须等于药物的释放速度。 设释放速度常数kr0,体内药量X,消除速度常数k，V表观分布容积，C为有效浓度，td维持时间，则缓释或控释Dm= kr0td=Xktd=CVktd B一级释放：稳态时Dmkr1=CVk →Dm=CVk/kr1 C近似计算：Dm=X0ktd=X0(0.693/t1/2)td 缓释或控释部分(Dm)+速释部分(Di): A对于零级释放：DT=Dm+Di=X0-CVkTMax+ CVktd B一级释放：DT=( X0-Dmkr1TMax+ kCV/kr1) C近似计算：DT=Dm+Di=X0+X0ktd=X0[1+(0.693/t1/2)td] 二、缓释、控释制剂的辅料：多为高分子化合物，主要有阻滞剂、骨架材料、增粘剂。 缓释包衣材料。不溶性材料、肠溶材料：CAP、丙烯酸树脂L、S型、羟丙甲纤维酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。 骨架材料：生物溶蚀性骨架材料(脂肪、蜡类)、亲水胶体骨架材料(MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖)、非溶蚀性骨架材料(EC、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡胶)。 增粘剂：延长液体药剂的药效。明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷。 三、 缓释、控释制剂释药原理 (一)溶出原理 1、原理：Noyes-Whitney方程： , 当CsCt时，。Cs↘,dC/dt↘。 2、延缓药物的溶出方法： 制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐；醇类药物酯化，药效延长，睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯，油性注射液。 与高分子化合物生成难溶性盐：鞣酸与生物碱成盐； 控制粒子大小：超慢性胰岛素中含胰岛素锌晶粒（10um，30小时）；半慢性胰岛素中含胰岛素锌晶粒（2um，12-14小时）。难溶性药物溶于丙二醇、水、乙醇的混合溶剂，注射后析出结晶颗粒，延效。 (二)扩散原理 1、原理： ①水不溶性膜材包衣的制剂