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《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室 第十章、药物遗传学 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * 第一节.药物代谢的遗传控制 基因→→蛋白质（或酶）→→药物代谢 基因突变→蛋白（或酶）结构和功能异常 →→导致药物反应异常。 1. 药物的吸收需膜蛋白。 胃粘膜缺内因子→影响VitB12吸收→幼年型恶 性贫血。 2.药物的分布需血清蛋白。 血清蛋白缺→影响药物分布→遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏症。 3.药物作用于靶细胞需受体。 受体异常→药物与靶细胞不能作用→睾丸女性化综合征。 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * 4. 药物的降解、转化需酶促反应。 酶异常→影响药物的生化转化→如异烟肼的乙酰化。 5.遗传因素还可引起异常的药物反应。 如：某些麻醉剂引起的恶性高热。 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * 第二节、药物代谢的异常变异 一、无过氧化氢酶血症 【临床症状】齿槽溃疡，齿龈萎缩，牙齿脱落，口腔坏疽。 【发病机理】过氧化氢酶缺乏→不能分解H2O2 →血红蛋白变高铁血红蛋白→引起“黑血病”即本症。 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * 基因定位：CAT定位于11p13.5-11p13.6 连锁分析：着丝粒—CAT(无过氧化氢酶基因)—16cM —CALC(调钙素基因) —8cM —PTH(甲状旁腺素基因) —pter 。 本症有5种变异型。 遗传方式：AD 。 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * 二、异烟肼慢灭活 【作用】抗结核病。 【代谢】 乙酰化酶 1. 异烟肼+乙酰CoA──乙酰化异烟肼+HSCoA  2. 乙酰化异烟肼─异烟酸+乙酰肼─肝脏 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * 遗传变异型 快灭活 慢灭活 基因型 RR Rr rr 半衰期 45-110min 2-4.5h 1-2次/周 治结核疗效差 疗效较好 副作用 肝损害(86%) 神经炎(80%) * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * 三、琥珀酰胆碱敏感性 【作用】作为麻醉剂。 琥珀酰胆碱→神经肌肉接头→骨骼肌松驰  酯 酶 【代谢】 琥珀酰胆碱────琥珀酰单胆碱 【遗传】控制酯酶的基因BCHE为80kb,定位于3p26.1-q26.2 【遗传方式】AR。 四.G6PD缺乏症 无氧糖酵解(主要) 红细胞糖代谢途径 戊糖代谢旁路(占10%) G6PD活性正常→生成足量NADPH→保证GSH含量→可消除H2O2的毒性。 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * H2O2的毒性表现在： ① 可氧化Hbβ链表面的SH基→致使Hb 4条肽链 散开; ② 可氧化Hb内部的SH基→导致HB变性，形成 Heinz小体; ③ 可氧化膜上的SH基→使红细胞易在血中破 坏，另细胞变形性降低，不易通过肝、脾窦，引 起血管内外溶血。 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * 戊糖代谢途径 G6PD  G-6-P + NADP+ ──6PG + NADPH  GR  NADPH + GSSG ──── 2GSH + NADP +  GSHpX  2GSH+ H2O2 ──── GSSG + H2O + O2 * ****《医学遗传学》CAI教学 **** * G6PD变异型 G6PD变异型有400多种，中国人已发现30种以上。变异型可分为三类：①酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血;②酶活性严重或中度缺乏(60%)，仅在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后溶血，我国大多数为此类;③酶活性轻度降低或正常(60-150%)或升高(150%),一般不溶血。酶活性增高4倍的Hektoe