【2017年整理】发展和展望：干细胞和神经系统疾病.docVIP

PAGE PAGE 1 发展和展望：干细胞和神经系统疾病 李劲涛翻译 摘要：中枢神经系统在缓慢进展性神经系统退行性疾患，如帕金森病（PD），阿尔兹海默病或亨廷顿病（HD）或导致细胞快速丢失的急性损伤、脑血管病（入卒中）或脊髓损伤时其丢失的组织的再生能力有限。虽然成年大脑在有限的区域包含小部分的干细胞，但是这些干细胞对并不能有效地在功能恢复中起作用。干细胞移植或干细胞源性祖细胞已长期被认为是修复以上脑损伤的治疗策略。随着诱导性多能干细胞技术的出现，其作为一种新的、有潜能和更好的移植细胞之源在不远的将来将成为可能。本综述的目的是强调当前神经系统退行性疾病的细胞群替换策略，重点集中于HD和PD，以及外伤性脑损伤，如脑卒中，讨论与中枢神经系统细胞移植有关的技术和生物学问题。 关键词：细胞替换治疗，干细胞，帕金森病，缺血性脑卒中，亨廷顿病 进展： ·不同细胞类型可能对于不同的神经退行性疾病的移植研究有不同作用。 ·对神经系统退行性疾病的移植研究为这一过程提供了安全和可行的实验操纵程序。 ·细胞移植为亨廷顿病病人在有限的时间内提供了其症状的改善。 ·在脑卒中的病人加强了内源性修复机制，并以此作为治疗靶，以进一步改善其症状。 ·早期不同类型细胞移植治疗缺血性脑损伤的早期临床前实验显示，病人没有副作用，且功能的改善结果是多变的。 ·细胞移植治疗PD是可行的，可导致运动功能的改善，在室内的空间环境下依然可以进一步改善。 ·人胚胎干细胞(hESCs)分化为可移植性的多巴胺能祖细胞的能力的提高是本研究的一个重点。展望： ·细胞替换治疗的必要性是由于老龄社会基于人否统计的退行性变疾病发病率的增加驱使之下产生的。 ·不同的神经退行性疾病可能需要不同的细胞源，而这些细胞源是待决定的。此外，与疾病发生相关的最佳移植时点将作为未来研究的焦点。 ·移植细胞分化的改善将导致更纯的可移植细胞群，这些移植细胞群可来自hESCs或甚至诱导性多能干细胞。 ·逻辑学、伦理学和社会的、经济的障碍必须被克服以使细胞替换治疗真正应用于广泛的公众。 不同的细胞类型对不同的神经系统退行性疾病有作用 细胞替换治疗在将来可对减轻症状，甚至是逆转神经系统疾病的进展有帮助，而之前这些疾病的药物干预和其它治疗方法不足以对其起有效治疗作用。在过去的十年中，令人信服的证据表明，多种干细胞群在动物模型，包括PD，AD和多发性硬化和大脑缺血的动物模型中能诱导再生。 来源于胚胎干细胞(ESCs)的细胞群可满足神经细胞替换治疗所需要的细胞源【1，2】。ESCs是一种可高度被扩增的多能细胞，具有分化为人体所有细胞类型的能力，包括神经细胞组织。它们来源于前植入胚泡的内细胞团，再由内细胞团产生同源的自我更新的细胞群。作为未分化的人ESCs (hESCs)移植，其具有产生预期之外的增殖，导致癌性结构形成的高风险性，不再视为有效的治疗方法。而定向诱导hESCs分化为特异的神经祖细胞亚型逐渐为人们所接受。其它潜能性的中枢神经系统（CNS）移植的细胞源包括胎儿或成年的神经干细胞(NSCs)，间充质干细胞(MSCs)或骨髓源性细胞群等。例如，MSCs很容易获得，且其应用不会受到伦理学问题的牵涉。 NSCs能在很长的时间期限内扩增，且因其已经被同化（例如，定型为CNS细胞型），故而不需要对其发育早期信号进行强化以导致其神经外胚层行为。然而，移植胎儿源性NSCs入成年大脑伴随许多伦理学、科学和法律学障碍【3,4】。另外，NSCs的延长培养可引起大量胶质细胞型的分化，而占用了神经元的分化比率，从而显著减少胎儿NSCs的治疗效果【5】。经研究，MSCs可能证明优于NSCs，因其可来源于一系列成年组织，例如骨髓和脐血，以及胎儿的肝、肺和发育中的牙蕾。到目前为止，骨髓间充质干细胞（MSCs)是应用于造血系统疾病治疗最常用的干细胞源，因而其分离和应用已非常成熟和稳定。由于这些细胞似乎能通过血脑屏障，所以对其移植不需要侵袭性的脑内外科手术，而只需要周围系统的细胞应用。然而，MSCs无论在体外或体内移植后定向诱导分化为神经细胞型的程度在研究者中仍存在争论。 最近，干细胞领域出现一种新的细胞类型，可能对细胞移植有用。Takahashi and Yamanaka【6】成功地将小鼠成纤维细胞重新编程，使之成为与ESCs高度相似的细胞，这就是所谓的“诱导性多能干细胞”。仅过了1年之后，这项新的技术逆转了该细胞应用于人体浆细胞的细胞发育过程【7,8】。这项令人鼓舞的技术使来源于病人自己皮肤的诱导性多能干细胞的衍生物成为可能，并使这些诱导性多能干细胞后续分化为神经系统退行性疾病或散发性损伤中丧失的细胞。最终，与预期想象的结果一样，这些适合与病人的干细胞可用于一系列老年病的退行性变的细胞移植治疗。我们在本文中讨论的所有这些不